Effects of tetrahydrobiopterin administration in physiological and pathological conditions : From neurobiology to behaviors

La tétrahydrobioptérine (BH4) est le cofacteur requis pour l’activité des enzymes responsables de la synthèse de la dopamine, la sérotonine et l’oxyde nitrique. Par conséquent, la BH4 est nécessaire au bon déroulement de nombreux processus physiologiques centraux et périphériques dont la neurotransmission, la réponse inflammatoire, la régulation du stress oxydatif, la fonction vasculaire et endothéliale et le métabolisme. Or, de par sa structure chimique, la BH4 est une molécule facilement oxydable et dégradable, et des diminutions des niveaux centraux de BH4 ont été observées dans de nombreuses maladies neuropsychiatriques à composante inflammatoire dont la maladie d’Alzheimer et la dépression majeure. Le déficit de BH4 apparait donc comme un mécanisme pouvant participer à l’étiologie de ces pathologies et en aggraver les symptômes. Malgré ces observations, les effets d’une administration de BH4 sur la neurophysiologie et les comportements en s’y rapportant restent largement inexplorés. L’objectif de cette thèse a donc été de caractériser les effets d’une administration périphérique de BH4 sur la fonction cérébrale et le comportement chez la souris. Nous nous sommes intéressés aux effets de BH4 sur le système dopaminergique mésolimbique et la motivation en condition physiologique puis en situation d’inflammation aigue. Dans un second temps, nous avons exploré le potentiel thérapeutique de la BH4 dans le traitement de la maladie d’Alzheimer. Nous avons tout d’abord démontré que la BH4 traversait la barrière hémato-encéphalique et qu'une injection périphérique permettait d’augmenter les niveaux centraux de BH4. Nos travaux ont montré qu’en condition physiologique, l’administration de BH4 potentialise la libération de dopamine dans le nucleus accumbens et les comportements motivés. En condition de neuroinflammation aiguë induite par le LPS, l’administration de BH4 permet d’atténuer la neuroinflammation. Ces données suggèrent un potentiel bénéfique de la BH4 sur les troubles motivationnels induits par l’inflammation. Dans notre deuxième étude, nous avons démontré que l’administration chronique de BH4 permet de corriger les déficits mnésiques observés dans le modèle murin triple transgénique de la maladie d’Alzheimer. La supplémentation en BH4 induit également une diminution de la neuroinflammation ainsi qu’une amélioration de la tolérance au glucose. Cependant, ces améliorations mnésiques, métaboliques et inflammatoires ne s’accompagnent pas d’une diminution des pathologies amyloïde et tau.Ainsi, l’ensemble de ces travaux a permis une meilleure caractérisation des effets neurobiologiques et comportementaux de la BH4 et renforce son potentiel thérapeutique.Tetrahydrobiopterin (BH4) is the required cofactor for the activity of the enzymes involved in the synthesis of dopamine, serotonin and nitric oxide. BH4 is therefore necessary for many central and peripheral physiological processes including neurotransmission, inflammatory response, oxidative stress regulation, vascular and endothelial function, and metabolism. However, BH4 can be easily oxidized and degraded and decreased BH4 brain levels has been observed in many neuropsychiatric diseases including Alzheimer's disease and major depression. Consequently, the decrease in BH4 levels in these pathologies could contribute to the onset and aggravation of symptoms. Despite these observations, the effects of BH4 administration on brain function and related behavior remain largely unexplored. The aim of this thesis was to characterize the effects of peripheral BH4 administration on brain function and behavior in mice. We investigated the effects of BH4 on the mesolimbic dopaminergic system and motivation in physiological condition and during acute inflammation. Then, we explored the therapeutic potential of BH4 in the treatment of Alzheimer's disease. We first demonstrated that BH4 crossed the blood-brain barrier and that a peripheral injection of BH4 increased its cerebral levels. Our results also showed that under physiological condition, BH4 administration potentiates dopamine release into the nucleus accumbens and motivated behaviors. In condition of acute LPS-induced neuroinflammation, BH4 administration helps to reduce neuroinflammation. Therefore, BH4 may have beneficial effects on dopaminergic and motivational disturbances induced by inflammation. In our second study, we demonstrated that chronic administration of BH4 reversed memory deficits observed in the transgenic triple murine model of Alzheimer's disease. We also observed a decrease in neuroinflammation and an improvement in glucose tolerance. However, these memory, metabolic and inflammatory improvements are not accompanied by a decrease in amyloid and tau pathologies. This work had contributed to a better characterization of the neurobiological and behavioral effects of the BH4 and reinforces its therapeutic potential