Modulation de l’activité cérébrale par ultrasons focalisés de faible intensité

Devant l'impact des maladies neurodégénératives sur la société, les thérapies par ultrasons focalisés apparaissent comme des techniques prometteuses combinant non invasivité, précision spatiale millimétrique et capacité d'atteindre les structures profondes du cerveau. Cependant, des travaux sont encore nécessaires pour renforcer les effets de la neuromodulation, comprendre les mécanismes sous-jacents et contrôler la sûreté de la technique avant d'entreprendre des essais cliniques. Dans cette thèse, la propagation des ultrasons dans le cerveau de rongeurs et de singes a été étudiée numériquement afin d'estimer l'intensité acoustique dans le cerveau, la répartition spatiale des ondes dans la boîte crânienne et l'élévation de température. Afin d'évaluer physiologiquement les effets des ultrasons à l'échelle cellulaire, l'activité de neurones uniques a été mesurée sur des macaques éveillés pendant une neuromodulation ultrasonore. Puis, la durée de l’effet de modulation a été augmentée grâce à une prolongation du tir sur des singes exécutant une tâche visuelle. L'imagerie fonctionnelle par IRM a ensuite permis de faire ressortir des changements de connectivité entre l'aire stimulée et des régions du cerveau éloignées.Enfin, les avantages de la neurostimulation par ultrasons ont été combinés avec l'efficacité d'un agent neuroactif. En utilisant des microbulles conjointement aux ultrasons, la barrière hémato-encéphalique a été ouverte localement et réversiblement dans le cortex visuel de macaques anesthésiés pour permettre le passage d'un neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau. La baisse d'amplitude des réponses EEG du cortex visuel à des stimuli démontre la faisabilité de la délivrance locale et non invasive de neuromodulateurs dans le cerveau. Ainsi, les paramètres ultrasonores ont été optimisés grâce aux simulations numériques et à des expériences in vivo pour renforcer les effets de neuromodulation tout en contrôlant les effets indésirables, avec l'objectif de se diriger vers des applications thérapeutiques et proposer de nouveaux outils pour des études de connectivité cérébraleConsidering the extent of neurodegenerative diseases consequences on the society, focused ultrasound appears as a promising technique combining non-invasiveness, millimetric spatial accuracy and ability to reach deep brain structures. However, efforts still need to be made to amplify the effects of focused ultrasound neuromodulation, understand its mechanism and control the safety of the technique before moving towards human trials.The ultrasound propagation inside the brain of rodents and monkeys was first studied numerically to estimate the maximum intensity in the brain, the pressure distribution in the skull cavity and the thermal rise. To evaluate physiologically the ultrasound effects at the cellular level, the activity of individual neurons was measured on awake macaques during ultrasonic neuromodulation. To further increase the duration of the modulation, a longer sonication was tested successfully on macaques performing a visual task. Functional MRI was then used to highlight the connectivity changes between the stimulated area and distant cerebral regions. Finally, the advantages of ultrasound neurostimulation were combined with the efficiency of a neuroactive agent (GABA). Using microbubbles and ultrasound, the blood brain barrier was opened locally and reversibly in the visual cortex of anesthetized macaques to deliver an inhibitory neurotransmitter in the brain. The amplitude of the EEG response of the visual cortex to stimuli decreased after GABA injection, demonstrating the feasibility of delivering neuroactive drugs non-invasively and locally to any brain region.Overall, ultrasound parameters were optimized with both numerical tools and in vivo experiments to amplify neuromodulation effects while controlling the safety. This work opens the way to the development of novel therapeutic applications and new tools for connectivity studie