Interleukin-33 : from its expression in breast cancer to the activation of NK cells

L'interleukine-33 (IL-33) est une alarmine appartenant à la famille de l'IL-1. Elle est rapidement libérée lors de stress cellulaires et participe ainsi à la réponse immunitaire en cas de danger. L'IL-33 est une cytokine pléïotrope (réponses immunitaires de type 2 dans l'allergie et les infections parasitaires et de type 1 dans les infections virales, participation à la réponse inflammatoire et à la réparation tissulaire) et son rôle dans les cancers est controversé. Nous avons émis l'hypothèse que des signaux de stress présents dans une tumeur pourraient conduire à la sécrétion de l'IL-33, qui pourrait alors jouer un rôle important dans l'activation de la réponse immunitaire dans les cancers. Dans un premier temps, nous avons montré que l'IL-33 est exprimée dans le stroma des cancers du sein, en particulier de type luminal. Plus précisément, elle est retrouvée dans le noyau des cellules endothéliales et le cytoplasme des fibroblastes et des macrophages. Les mécanismes conduisant à la sécrétion de l'IL-33 au sein des tumeurs sont en cours d'évaluation. Dans un second temps, nous avons montré qu'en combinaison avec l'IL-12, l'IL-33 potentialise les fonctions sécrétoires (notamment l'IFN-?) et cytotoxiques des cellules NK, douées de propriétés anti-tumorales. En effet, l'IL-12 induit l'expression de ST2, le récepteur de l'IL-33, sélectivement à la surface des cellules NK CD56dim, les sensibilisant ainsi à l'IL-33. En comparant l'IL-33 aux membres clés de la famille de l'IL-1, nous avons montré que contrairement à l'IL-33, i) l'IL-1a/ß activent uniquement les cellules NK CD56bright exprimant constitutivement IL-1RI et ii) l'IL-18 stimule fortement les fonctions des deux sous-populations de cellules NK qui expriment l'IL18R à l'état basal. En conclusion, nos résultats pourraient suggérer un rôle anti-tumoral potentiel de l'IL-33 via l'activation des cellules NK et ouvrent sur des stratégies thérapeutiques basées sur l'activation des cellules NK dans les cancersIL-33 is an alarmin which belongs to the IL-1 family. Upon cellular stress, IL-33 is rapidly released and contributes to the activation of the immune system in case of danger. IL-33 has pleiotropic effects (type 2 immune responses in allergic disease or parasitic infection, type 1 immune responses in viral infection, participation to the inflammatory response and to tissue remodeling and repair) and its role in cancer is controversial. We hypothesize that upon stress related to tumor development, IL-33 could be released and activate immune responses in tumors. First, we showed that IL-33 is expressed in the stroma of breast tumors, in particular in luminal subtype. More precisely, IL-33 is expressed in the nucleus of endothelial cells and in the cytoplasm of fibroblasts and macrophages. The mechanisms responsible for IL-33 release in tumor are under investigation. Then, we demonstrated that IL-33 combined to IL-12 potentiates the secretory (particularly IFN-?) and cytotoxic functions of NK cells, which possess anti-tumoral properties. IL-12 induces ST2 (IL-33 receptor) expression selectively on CD56dim NK cells, making them sensitive to IL-33 stimulation. By comparing IL-33 to key members of the IL-1 family, we showed that in contrast to IL -33, i) IL-1a/ß activate only CD56bright NK cells, which express constitutively IL-1R and ii) IL-18 strongly activates both subsets of NK cells which express constitutively high levels of IL-18R. In conclusion, our results could support a potential anti-tumoral role of IL-33 via NK cell activation and offer new therapeutic opportunities based on NK cell activation in cance