Nutrition périnatale et axe intestin-cerveau : rôle de la fonction CCKergique dans le « sensing » nutritionnel intestinal et la prise alimentaire chez le rat

Un environnement nutritionnel périnatal délétère est à l’origine d’une programmation métabolique conduisant à un risque accru de développer un syndrome métabolique à l’âge adulte. Chez le rat une dénutrition protéique maternelle induit une hyperphagie au cours du développement postnatal et des défauts de satiété persistent à l’âge adulte. Ainsi, la composante homéostatique du comportement alimentaire reposant sur l’intégration centrale des signaux gastro-intestinaux pourrait être dérégulée. Cet axe intestin-cerveau implique les cellules entéro-endocrines (CEE) sécrétrices de peptides satiétogènes tels que la cholécystokinine (CCK) dont les effets sont médiés par le nerf vague et le système nerveux entérique (SNE). L’objectif de cette thèse était de déterminer chez le rat l’impact d’une dénutrition périnatale sur (i) la régulation vagale de la prise alimentaire par la CCK (ii) la maturation et la fonction de « sensing » nutritionnel des CEE sécrétant la CCK (iii) les interactions CEE-SNE. Nous avons montré qu’une restriction protéique maternelle induisait une perte de sensibilité vagale à la CCK à l’âge adulte. La densité de CEE sécrétrices de CCK était augmentée, contribuant vraisemblablement à la plus forte sécrétion de CCK en réponse au stimulus nutritionnel (acide gras). Néanmoins, cette réponse était accompagnée d’une augmentation de la perméabilité intestinale. Pour la première fois, un effet de la CCK sur cette fonction régulée par le SNE a été montré in vitro. Les interactions CEE-SNE constituent donc une cible nouvellement identifiée de la programmation métabolique et ouvrent de nouvelles pistes de compréhension des pathologies de l’axe intestin-cerveau, notamment du comportement alimentaire.A deleterious nutritional environment induces a metabolic programming thus leading to an increased risk of developing metabolic pathologies. In rat perinatal protein restriction induced hyperphagia during the postnatal development and default in satiety establishment at adulthood. Therefore the homeostatic component of eating behavior ensured by the central integration of gastrointestinal signals could be deregulated. This gut-brain axis involves the enteroendocrine cells (EEC) which secrete satietogenic peptides such as cholecystokinin (CCK) which physiological effects are mediated through the vagus nerve and probably the enteric nervous system (ENS). The aim of this thesis was to determine in rat the impact of perinatal denutrition on (i) the vagal regulation of food intake by CCK (ii) the maturation and the function of nutrient sensing of CCK secreting EEC (iii) the interaction between EEC and ENS. We demonstrated that perinatal protein restriction leads to a loss of vagal sensitivity to CCK at adulthood. The density of CCKsecreting EEC was increased likely contributing to the higher CCK secretion in response to nutritional stimulus such as long chain fatty acid. Nevertheless this response was accompanied by an increased intestinal permeability. For the first time a CCK effect on this function ensured by the ENS has been shown in vitro. The interactions between ENS and EEC constitute a novel identified target for metabolic programming thus opening news approaches for understanding gut brain axis pathologies notably eating behavior