Molecular and pharmalogical characterization of the circadian clock inside the habenula

L'habénula (Hb) est une petite structure cérébrale impliquée dans le contrôle des monoamines dont l’horloge circadienne est peu caractérisée. Ces travaux ont permis de prouver que l’Hb exprimait des gènes horloges en condition constante et qu’une déficience dans ces gènes altérait son horloge. De plus, l’Hb possède une horloge robuste qui oscille ex vivo sans l’entraînement du noyau suprachiasmatique (SCN) et même en présence de lumière constante qui affecte l’activité locomotrice et diminue l’amplitude des oscillations du SCN. Cependant, les oscillateurs de l’Hb se retrouvent désynchronisés en obscurité constante. Enfin, nous avons mis en évidence de potentiels synchronisateurs : quatre molécules affectent l’horloge dans l’Hb (dopamine, noradrénaline, vasopressine et orexine). Cette caractérisation de l’Hb pourra amener dans le futur à mieux comprendre son implication dans des maladies psychiatriques mêlant rythmes et monoamines comme la dépression ou l’addiction.The habenula (Hb) is a key nucleus for monoamine control with circadian properties. However, its clockwork is not fully characterized. In this thesis, we confirm that the Hb harbors a molecular circadian clock which can be disrupted by mutations of clock genes. Furthermore, we showed that the Hb clock was still rhythmic even without the suprachiasmatic nucleus (SCN) or in constant light condition which disrupts locomotor activity rhythms and SCN oscillations. However, Hb oscillators (in the caudal and rostral part) are uncoupled in constant darkness condition. In the last part of the study, we determined the potential internal synchronizators. The results indicated that at least four molecules (dopamine, noradrenaline, vasopressin and orexin) affect the Hb circadian properties (period, amplitude). The characterization of the Hb clock will give us a better understanding of its involvement in psychiatric diseases combining rhythms and monoamine alteration like depression or addiction