Joint modelling of longitudinal and time-to-event data : analysis of predictive factors of graft outcomes in kidney transplant recipients

La prédiction du devenir du greffon et de sa survie permettrait d’optimiser la prise en charge des patients transplantés. Le suivi des patients transplantés rénaux inclue des mesures répétées de marqueurs longitudinaux tels que la créatinine sérique et l’exposition aux médicaments immunosuppresseurs. L’approche statistique récemment proposée des modèles conjoints permet d’analyser la relation entre un processus longitudinal et la survenue d’un événement clinique. Dans la première partie de ce travail de thèse, nous avons utilisé les modèles conjoints à classes latentes pour étudier l’impact du profil de créatinine sérique au cours des 18 premiers mois post-greffe sur la survie du greffon à long terme. Dans la cohorte étudiée, trois groupes homogènes caractérisés par une trajectoire spécifique de l’évolution de la créatinine sérique en fonction du temps et un risque d’échec de greffe spécifique ont été identifiés. Les probabilités individuelles de l’échec de greffe pendant les 10 premières années post-transplantation ont été calculées sur la base du modèle conjoint développé. Chez les patients qui n’avaient pas développé d’anticorps anti-HLA spécifiques du donneur, le risque d’échec de greffe en fonction du temps était prédit avec un niveau de performance satisfaisant en termes de spécificité, sensibilité et précision.L’utilité clinique de cet outil devra être évaluée avec une approche dynamique. Dans une seconde partie, les modèles non linéaires à effets mixtes combinés avec l’approche des modèles de mélange a été utilisée pour analyser (i) l’association entre la variabilité de l’exposition au tacrolimus au cours du temps et l’adhésion au traitement rapportée par le patient et (ii) l’impact de cette variabilité d’exposition sur le risque de rejet aigu. Ce modèle a montré un effet significatif de la variabilité de l’exposition au cours du temps du tacrolimus sur la survenu de rejet aigu au-delà de 3 mois post-transplantation. Au contraire, aucune association entre l’adhésion et la variabilité de l’exposition au tacrolimus d’une part, et le risque de rejet aigu d’autre part n’a été observée dans cette étude qui n’incluait que des patients modérément non-adhérents. Ce résultat pose la question de l’impact d’une non adhésion modérée sur le devenir du greffon.Prediction of graft outcome would be useful to optimize patient care. Follow-up of kidneytransplant patients include repeated measurements of longitudinal markers, such as serum creatinine and immunosuppressive drug exposure. Recently proposed joint models areappropriate to analyze relationship between longitudinal processes and time-to-event data. In the first part of present work, we used the approach of joint latent class mixed models tostudy the impact of time-profiles of serum creatinine collected within the first 18 months after kidney transplantation on long-term graft survival. The studied cohort was parted into three homogenous classes with a specific time-evolution of serum creatinine and a specific risk of graft failure. The individual predicted probabilities of graft failure up to 10 years posttransplantation, calculated from this joint model were satisfying in terms of sensitivity, specificity and overall accuracy, for patients who had not developed de novo donor specificanti-HLA antibodies. The clinical usefulness of developed predictive tooI needs to beevaluated with a dynamic approach. In the second part, non-linear mixed effects models witha mixture of distribution for random effects were used to investigate (i) the associationbetween variability over time of tacrolimus exposure and self-reported drug adherence and(ii) the impact of this variability on the acute rejection risk. This model found a significantimpact of tacrolimus time-exposure variability on acute rejection onset beyond 3 months posttransplantation. On the contrary, no association between adherence and (i) variability oftacrolimus time-exposure and (ii) acute rejection was observed in our study which included moderate non-adherent patients only. This result questions the impact of moderate nonadherence on graft outcome