Pharmacochemistry of new inhibitors against rhinovirus infections

Le rhinovirus (RV) est connu pour être l'étiologie de plus de la moitié des rhumes bénins. Ces virus ont également été associés à des pathologies respiratoires beaucoup plus graves (asthme, bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et mucoviscidose). Le développement d'inhibiteurs de décapsidation du virus, appelés agents « capsid-binders », est ainsi devenu une priorité pour de nombreux laboratoires de recherche. Dans ce contexte, une classe d’inhibiteurs se liant au sein de la poche hydrophobe de la protéine capsidaire VP1 a été développée par notre équipe au travers d’une stratégie radicalaire médiée par le TDAE (Tétrakis(DiméthylAmino)Ethylène). Dans le but de poursuivre les investigations sur le hit LPCRW_0005, un travail de pharmacochimie a été entrepris selon deux approches. Dans un premier temps, une optimisation de la taille du LPCRW_0005 a été envisagée par un allongement du squelette chimique. La conception de ces molécules a été guidée par l’utilisation de modélisation moléculaire via la réalisation de docking rigide ligand/protéine. La synthèse de nombreux composés et leur évaluation in vitro, ont permis de mieux apprécier le potentiel biologique de ce type de dérivés. L’identification de la configuration active du centre stéréogène porté par le linker alcool a été rendue possible par la séparation énantiosélective de certains inhibiteurs suivie d’une caractérisation basée sur un protocole de Mosher. Dans un second temps, une étude comparative des séquences primaires protéiques, nous ont conduits à concevoir de nouveaux composés afin de développer des « capsid-binders » à plus large spectre d'action.Rhinovirus (RV), virus of Picornaviridae family, is known to be the aetiology of more than half of the common cold. Through advances in molecular biology, the rhinoviruses have been associated with much more serious respiratory pathologies (asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and cystic fibrosis). So, the development of viral attachment and/or uncoating inhibitors named « capsid-binders » molecules has become a priority for many research laboratories. In this context, a class of inhibitors binding into a hydrophobic pocket of the VP1 capsid protein has been identified by our team through a TDAE strategy. In order to follow the investigations on the LPCRW_0005 hit, a pharmacochemistry work was begun according to two approaches. Initially, an optimisation of the LPCRW_0005 size was envisaged by an extension of the scaffold via various pallado-catalyzed cross-coupling reactions. The design of these molecules was guided by the use of molecular modeling via a rigid ligand/protein docking. The synthesis of many compounds and their in vitro biological evaluation on HeLa cells infected with the rhinovirus 14 (RV-B14), refined our knowledge about the biological potential of such a scaffold. The enantioselective separation of some inhibitors followed by a Mosher’s protocol allowed us to identify the active configuration of the alcohol linker. Finally, a comparative study of protein primary sequences as well as drug design, led us to design and develop more potent broad-spectrum capsid-binders