Structuring the design flow for synthetic biology

La biologie synthétique est une science issue du rapprochement entre les biotechnologies et les sciences pour l’ingénieur. Elle consiste à créer de nouveaux systèmes biologiques par une combinaison rationnelle d’éléments biologiques standardisés, découplés de leur contexte naturel. L’environnement, l’agroalimentaire et la santé figurent parmi ses principaux domaines d’application. Cette thèse s’est focalisée sur les aspects liés à la conception ex-vivo de ces biosystèmes artificiels. A partir des analogies réalisées entre les processus biologiques et certaines fonctions électroniques, l’accent a été mis sur la réutilisation et l’adaptation des outils de conception numériques, supportant l’approche de conception « top-down ». Ainsi, une adaptation complète des méthodes de CAO de la microélectronique a été mise en place pour la biologie synthétique. Dans cette optique, les mécanismes biologiques élémentaires ont été modélisés sous plusieurs niveaux d’abstraction, allant de l’abstraction numérique à des modèles flux de signal et des modèles conservatifs. Des modèles en logique floue ont aussi été développés pour faire le lien entre ces niveaux d’abstraction. Ces différents modèles ont été implémentés avec deux langages de description matérielle et ont été validés sur la base de résultats expérimentaux de biosystèmes artificiels parmi les plus avancés. Parallèlement au travail de formalisation des modèles destinés au flot de conception, leur amélioration a aussi été étudiée : la modélisation des interactions entre plusieurs molécules a été rendue plus réaliste et le développement de modèles de bruits biologiques a également été intégré au processus. Cette thèse constitue donc une contribution importante dans la structuration et l’automatisation d’étapes de conception pour les biosystèmes synthétiques. Elle a permis de tracer les contours d’un flot de conception complet, adapté de la microélectronique, et d’en mettre en évidence les intérêts.Synthetic biology is a science derived from the rapprochement between biotechnology and engineering science. It aims to create new biological systems through a rational combination between standardized biological elements which are disconnected from their natural context. Its main areas of application are the environment, the food-processing industry and the health sector. This thesis focuses on the ex vivo design aspects of these artificial biosystems. Thanks to analogies between biological processes and some electronic functions, the emphasis was put on reusing and adapting digital design tools that are fitting the top-down design approach. Thus, microelectronics CAD methods have been completely adapted to synthetic biology. In this regard, basic biological mechanisms have been modelled with various levels of abstraction, from digital abstraction to signal flow and conservative models. Fuzzy logic models have also been developed as a link between these levels of abstraction. These models have been implemented with two hardware description languages. They have been proven correct thanks to experimental results from state-of-the-art artificial biosystems. Concurrently to their formalization, improvements of design flow models have been studied: the modelling of interactions between several molecules have been made more realistic and the development of models for biological noise have been integrated to the process. This thesis is an important contribution to the structuring and the automation of some design steps for synthetic biosystems. It has made possible to highlight and to trace the outlines of a complete design flow, adapted from microelectronics