Relatives contribution of cAMP/PKA-dependent and beta-arrestins-dependent signalling pathways in the cellular response to the follicle-stimulatin hormone (FSH)

La FSH est une hormone glycoprotéique clé de la fonction de reproduction. Lacompréhension de ses mécanismes moléculaires est essentielle pour comprendre ses effetsbiologiques. Elle agit sur un récepteur spécifique (RFSH) qui appartient à la famille desRCPG. A l'image de nombreux RCPG, le RFSH utilise à la fois la signalisation canonique desprotéines G et celle plus récemment découverte des β-arrestines pour la transduction du signalFSH. La modélisation de la signalisation d'un RCPG modèle pour la signalisation des β-arrestines (récepteur AT1aR) nous a permis de mettre en évidence le rôle majeur des GRKsdans la coordination des voies G et β-arrestines. L'utilisation de mutations du RFSHsupprimant la signalisation des protéines G nous a permis de montrer in vitro que lasignalisation dépendante des β-arrestines et plus généralement la signalisation des protéines Gétaient impliquées dans le contrôle de la fonction de reproduction. Nos résultats suggèrentégalement que le profil de glycosylation de la FSH est un paramètre qui permettraitl'activation sélective de la signalisation des protéines G ou des β-arrestines. Ces résultatsouvrent des perspectives dans le domaine pharmacologique du RFSH.FSH is one of the key hormone of the reproductive function. A clear understanding ofits molecular mechanism is essential to fully understand its biological effects. It acts on in itscognate receptor (FSHR) which belongs to GPCR family. As many GPCR, the RFSH useboth the canonical G protein-dependent and newly discovered β-arrestin-dependent signallingto transduce FSH signal. Modelling of one of the most GPCR studied for β-arrestin signallingallow us to demonstrate a key role of GRK in the coordination of G protein-dependent and β-arrestin-dependent signalling. Use of FSHR mutation which suppress G protein signallingallow us to determine in vitro that β-arrestin-dependent and more generally G-proteinindependentsignalling are involved in the control of the reproductive function. Moreover, ourresults suggest that FSH glycosylation pattern may allow selective activation of β-arrestindependentor G protein-dependent signalling. Our results open new avenues in thepharmacology of the FSHR