L’obtention de nanoparticules magnétiques stimulables pour les applications médicales

Les particules des polymères avec des propriétés magnétiques sont utilisées dans des applications thérapeutiques in vivo, comme des agents de libération contrôlée de principes actifs, pour des applications ex vivo, dans l’extraction de cellules cancéreuses dans le corps, et finalement pour le diagnostic in vitro. La nécessité de matériaux biocompatibles et intelligents, comme agent d’encapsulation de nanoparticules magnétiques, conduit à l’utilisation de polymères hydrophiles, biodégradables, biocompatibles et dans certains cas stimulables. Dans les applications thérapeutiques, cette technologie est basée sur le déplacement des particules en appliquant un champ magnétique et sur la concentration du médicament dans la zone d’intérêt. Cette étape est suivie par la libération du médicament, en utilisant les propriétés des polymères stimulables. Ainsi, cette thèse est consacrée à l’étude de la préparation de nanoparticules composées d’une matrice polymère sensible aux stimuli et des particules d’oxyde de fer (γ-Fe2O3 et Fe3O4). Tout d’abord, nous avons étudié l’obtention de nanogels à base de poly(NVCL-co-AA) en utilisant la polymérisation par précipitation. La poly (N-vinylcaprolactama) (PNVCL)et un polymère qui possède une température critique inférieure de solubilité (LCST), proche de la température physiologique (35-38°C). Ce polymère est connu pour avoir une bonne biocompatibilité plus haute, par rapport à des autres polymères sensibles à la température. En plus, le poly (acide acrylique) (PAA) est un polymère qui présente la sensibilité au pH. Dans cette étape, on a étudié l’influence de quelques paramètres de synthèse sur les diamètres des particules, la distribution de la taille des particules et la sensibilité à la température des nanogels. La sensibilité au pH a été également évaluée en fonction de la concentration d’AA ajouté dans les synthèses. Ensuite, nous avons effectué l’étude de l’incorporation de nanoparticules magnétiques stabilisées par le dextran dans les nanogels de PNVCL réticulé en utilisant la technique de polymérisation en mini-émulsion inverse. Les nanogels magnétiques thermosensibles ont été caractérisés en termes de taille (DP), distribution de la taille des particules (DTP) en utilisant la diffusion de la lumière. Le caractère thermosensible des nanogels magnétiques a également été étudié en mesurant le diamètre hydrodynamique en fonction de la température. Les propriétés magnétiques (aimantation spécifique et la magnétisation) ont été examinées en utilisant un magnétomètre à échantillon vibrant (VSM). L’analyse par infrarouge (GTIR) et par diffraction des rayons X ont montré qualitativement l’incorporation des nanoparticules magnétiques dans la matrice polymère. L’efficacité d’encapsulation de nanoparticules d’oxyde de fer a été étudiée par l’analyse thermo-gravimétrique (TGA) et par les mesures d’aimantation. Les caractéristiques morphologique des nanogels magnétiques et stimulables ont été examinées par la microscopie électronique en transmission (TEM).Polymeric particles with magnetic properties can be useful for in vivo therapeutic applications, as agents for controlled drug release, for ex vivo applications, as agents for the extraction of cancer cells, and finally, for the diagnosis in vitro. The search for biocompatible and smart materials as agents for the encapsulation of magnetic particles, leads to the use of stmuli-responsive polymers. In therapeutic applications, this technology is based on the localization and the concentration of the particles containing the drug in the area of interest by applying a magnetic field. This step is followed by the release of the drug, using the sensitive properties of the polymers. In this context, this thesis is devoted to the preparation of nanoparticles constituted by a stimuli-responsive polymer matrix and particles of iron oxide (γ-Fe2O3 e Fe3O4). First of all, we performed the synthesis of poly(NVCL-co-AA)-based nanogels using the precipitation polymerization method. Poly(N-vinilcaprolactama) (PNVCL) is a thermo-responsive polymer which presents the lower critical solution temperature (LCST) near the physiological temperature (35-38 °C) and it is well known by its greater biocompatibility, in comparison with other themallysensitive polymers. On the other hand, the poly(acrylic acid) (PAA) is known by its sensibility to changes in the enviromental pH. In this stage, the influence of some synthesis parameters on the particles diameter, polydispersity and themally-sensitive behavior of the nanogels was evaluated. The pH-sensibility behavior was also studied as a function of the AA concentration in the synthesis. As a second step, the study of the incorporation of dextran-coated magnetic nanoparticles in the PNVCL-based nanogels using the inverse miniemulsion polymerization was preformed. The thermo-responsive magnetic nanogels were characterized in terms of particles diameter (PD) and particles size distribution (PSD) using light scattering. The temperature sensitivity of the magnetic nanogels was also studied by light scattering, with measurements of particles diameter as a function of temperature. The magnetization measurements were obtained on a vibrating sample magnetometer (VSM). Analysis of infra-red (FTIR) and X-ray diffraction revealed qualitatively the incorporation of magnetic nanoparticles. The incorporation efficiency of iron oxide nanoparticles was studied by thermo-gravimetric analysis (TGA) and magnetic measurements. The morphological characteristics of the magnetic nanogels were observed by transmission electron microscopy (TEM).Partículas poliméricas com propriedades magnéticas podem ser utilizadas tanto em aplicações terapêuticas in vivo, como agentes de liberação controlada de princípios ativos, ex vivo, na extração de células cancerígenas do organismo, ou ainda in vitro, em diagnósticos. A necessidade de materiais inteligentes e biocompatíveis, como agentes de encapsulação destas partículas magnéticas, leva ao uso de polímeros sensíveis a estímulos. Em aplicações terapêuticas, esta tecnologia é baseada na localização das partículas através da aplicação de um campo magnético e na concentração da droga na área de interesse. Esta etapa é seguida pela liberação da droga, utilizando-se as propriedades sensíveis dos polímeros. Dessa forma, este trabalho de tese se dedica ao estudo da obtenção de nanopartículas constituídas de uma matriz polimérica sensível a estímulos e de partículas de óxido de ferro (γ-Fe2O3 e Fe3O4). Inicialmente, nanogéis à base de poli(NVCL-co-AA) foram obtidos através do método de polimerização por precipitação. A Poli(Nvinilcaprolactama) (PNVCL) é um polímero termo-sensível, que possui temperatura crítica inferior de solubilização (LCST) próxima à temperatura fisiológica (35-38 ºC) e é conhecida, ainda, por possuir maior biocompatibilidade, em comparação a outros polímeros do gênero. O poli(ácido acrílico) (PAA), por sua vez, é um polímero que apresenta sensibilidade ao pH. Nesta etapa estudou-se a influência de alguns parâmetros de síntese nos diâmetros de partículas, na polidispersidade e na sensibilidade à temperatura dos nanogéis. A sensibilidade ao pH também foi estudada em função da concentração de ácido acrílico adicionado nas sínteses. Em seguida, realizou-se o estudo da encapsulação de nanopartículas magnéticas complexadas com dextrana em nanogéis de PNVCL, utilizando-se a técnica de polimerização em miniemulsão inversa. Os nanogéis magnéticos sensíveis à temperatura foram caracterizados quanto ao diâmetro de partículas (DP) e distribuição do diâmetro de partículas (DDP), pela técnica de espalhamento de luz. A sensibilidade à temperatura dos nanogéis magnéticos também foi estudada por espalhamento de luz, através de medidas de diâmetro de partículas em diferentes temperaturas. As medidas de magnetização foram obtidas em um magnetômetro de amostra vibrante (MAV). Análises de infravermelho (FTIR) e de difratometria de raios X revelaram qualitativamente a encapsulação das nanopartículas magnéticas. A eficiência de incorporação das nanopartículas de óxido de ferro foi estudada através de análi ses termogravimétricas (TGA) e medidas de magnetização. As características morfológicas dos nanogéis magnéticos foram observadas por microscopia eletrônica de transmissão (TEM)