Atmospheric pollution and Human reproduction.

Une fraction importante de la population est exposée à la pollution atmosphérique ; ses effets sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaire et respiratoire sont connus, et un effet de l'exposition au cours de la grossesse sur le poids de naissance et la croissance fœtale est probable ; un effet sur le risque de naissance prématurée a aussi été suggéré par de nombreuses études, essentiellement en Amérique. En revanche, la capacité des couples à concevoir -fertilité- et les paramètres de la fertilité féminine ont été très peu étudiés en lien avec cette exposition.L’objectif de ce doctorat était de documenter un effet éventuel de la pollution atmosphérique sur la fonction de reproduction humaine et tout particulièrement sur les caractéristiques du cycle menstruel, la probabilité de survenue d’une grossesse (fertilité) et le risque de naissance prématurée.Nous nous sommes appuyés sur une cohorte de couples n’utilisant pas de méthode contraceptive (l’Observatoire de la fertilité en France) et sur treize cohortes de naissances européennes participant au projet ESCAPE (European Study of Cohorts for Air Pollution Effects).Nous avons observé un allongement de la durée de la phase folliculaire du cycle menstruel (période du cycle entre le début des règles et l’ovulation) avec l’exposition de la femme aux particules en suspension dans l’atmosphère (n=158, β=1,6 jour pour une augmentation de la concentration des particules de diamètre aérodynamique inférieur à 10 µm -PM10- de 10 µg/m3 dans le mois précédant le cycle, intervalle de confiance, IC à 95%, 0,3; 2,9). En utilisant deux designs d’étude en parallèle sur la même population, l’approche des durées en cours et l’approche de cohorte prévalente, nous avons mis en évidence une tendance à une diminution de la probabilité de grossesse en association avec l’exposition à la pollution atmosphérique pour la première approche (cohorte prévalente : n=468, risque relatif de grossesse, HR : 0,69 pour une augmentation des PM10 de 10 µg/m3 dans les 70 jours précédant l’inclusion, IC à 95%, 0,43;1,12) ; la tendance était similaire avec l’approche des durées en cours (n=516, durée médiane sans contraception multipliée par 1,29 pour une augmentation des PM10 de 10 µg/m3 dans les 70 jours précédant l’arrêt de la contraception, IC à 95%, 0,97;1,70).Le risque de naissance prématurée, analysé avec un modèle de survie en prenant en compte l’exposition comme une variable dépendant du temps, n’était pas associé à divers polluants atmosphériques dans les cohortes du projet ESCAPE (n=46 791, OR=0,97 pour une augmentation du niveau moyen de PM10 de 10 µg/m3 pendant la grossesse, IC à 95%, 0,87 ;1,07). Nous avons par ailleurs mis en évidence une augmentation du risque de naissance prématurée avec la pression atmosphérique pendant le premier trimestre de grossesse et avec la température moyenne pendant le premier trimestre, au moins dans l’intervalle entre -5°C et 10°C. Nous avons montré qu’une partie de la littérature en faveur d’une association entre particules fines et risque de naissance prématurée pourrait être sujette à un biais causé par des durées de fenêtres d’exposition différentes entre les enfants nés avant terme et ceux nés à terme.Dans l’ensemble, ce travail confirme la nécessité d’utiliser un modèle de survie avec variables dépendant du temps pour étudier le risque de naissance prématurité et appelle à poursuivre les recherches concernant des effets possibles des polluants atmosphériques sur le cycle menstruel et la fertilité, pour lesquels nos travaux font partie des premiers réalisés en population générale.A large fraction of the population is exposed to atmospheric pollution, which has known effects on cardiovascular and respiratory mortality and morbidity and probable effect on birthweight and fetal growth. So far, the biological aptitude to conceive for couples -fecundity- and the female markers of fecundity have been seldom studied in relation with this environmental exposure.The aim of this PhD was to quantify the possible association between atmospheric pollution and specific health outcomes related to human reproduction: menstrual cycle characteristics, probability of pregnancy and preterm birth risk. We relied on a population of couples not using any contraceptive method (Observatory of Fecundity in France) and on 13 birth cohorts participating in the European Study of Cohorts for Air Pollution Effects.We observed that higher levels of atmospheric pollutants during the 30 days before the start of a menstrual cycle were associated with longer follicular phase (n=158, β=1.6 days per each increase by 10 µg/m3 in particulate matters with an aerodynamical diameter of less than 10 µm -PM10; 95% confidence interval: 0.3;2.9). In the population recruited in OBSEFF study, we observed a trend for an increased time to pregnancy with short-term NO2 and PM10 levels in an original approach relying on two seldom used study designs focusing on a marker of fecundity in parallel: the prevalent cohort approach (n=468, hazard ratio of pregnancy, HR: 0.69 per each increase by 10 µg/m3 in PM10 during the 70 days before the inclusion, with a 95% CI of 0.43;1.12) and the current duration approach (n=516, median current duration of unprotected intercourse multiplied by 1.29 per each increase by 10 µg/m3 in PM10 during the 70 days before the contraception stop, 95% CI: 0.97;1.70). In the cohorts included in ESCAPE, preterm delivery risk studied by a survival model with time-dependent exposures was not associated with atmospheric pollutants levels during pregnancy (n=46,791, OR=0.97 per each increase by 10 µg/m3 in PM10 during the whole pregnancy, 95% CI 0.87;1.7). We observed an increased risk of preterm birth with higher atmospheric pressure during the first trimester of pregnancy and to some extent with temperature between -5°C and 10°C during the first trimester of pregnancy. We additionally showed that using exposure windows with different durations between cases and non-cases is a source of a bias in preterm birth studies that may impact several studies in the literature.This work demonstrated that using a survival model with time-dependent exposures is crucial to study preterm delivery risk. It appeals for additional research on the possible adverse effects of atmospheric pollution on menstrual cycle and fecundity, as our studies are among the first ones conducted in a general population on those topics