Co-crystallization process of molecules of pharmaceutical interest : kinetic and thermodynamic aspects

Les co-cristaux représentent une classe de composés offrant de grandes opportunités pour l'industrie pharmaceutique. La plupart des études présentées dans la littérature porte sur le diagramme thermodynamique et sur l'ingénierie cristalline. Ce travail y ajoute l'aspect cinétique qui est essentiel à prendre en compte pour la mise en place d'un procédé de cristallisation à l'échelle industrielle. Différentes techniques d'analyse en ligne ont été mises en oeuvre pour suivre le procédé de co-cristallisation. Le système modèle carbamazépine / nicotinamide a été sélectionné. Dans un premier temps, l'utilisation d'une sonde de visualisation in-situ a permis la construction d'un diagramme de phase pour le système modèle étudié. Par la suite, les chemins cinétiques du procédé de co-cristallisation ont été mesurés en solution grâce au suivi des concentrations en soluté par spectroscopie InfraRouge à Transformée de Fourier. Enfin, la transition entre les phases solides (carbamazépine et cocristaux) a été suivie in-situ par spectroscopie IR et en couplant la sonde de visualisation avec la sonde Lasentec FBRM. Les essais ont permis de vérifier qu'une dérive de procédé conduisant à une autre phase cristalline que les co-cristaux peut être corrigée pour obtenir au final uniquement des co-cristauxCo-crystals represent a class of compounds, which offers huge opportunities for the pharmaceutical industry. Most studies presented in the literature deals with the thermodynamic diagram and crystal engineering. This work adds the kinetic aspect that must imperatively be taken into account in the establishment of a crystallization process at an industrial case. Different in-line process analytical techniques were carried out to monitor the co-crystallization process. The model system carbamazepine / nicotinamide was selected. The use of an in-situ visualization probe allowed us to build the phase diagram of the model system studied. Afterwards, the kinetic pathways of the co-crystallization process were highlighted thanks to the following of the solute concentrations by Fourier Transform InfraRed spectroscopy. Finally, the phase transition between carbamazepine and co-crystals was monitored by IR spectroscopy, and by using simultaneously the visualization probe with the Lasentec FBRM probe. In order to finally obtain the only co-crystal phase, we subsequently verified that it was possible to correct a situation of process deviation, for which another crystalline phase remained in suspensio