Oxaliplatin-induced neuropathic pain – Pathophysiology and therapeutic approaches.

L’oxaliplatine, anticancéreux utilisé pour le traitement du cancer colorectal, est responsable d’une neurotoxicité périphérique dose-limitante affectant une grande majorité de patients. La neurotoxicité de l’oxaliplatine se présente sous deux formes : une forme immédiate, se traduisant par des paresthésies transitoires, et une forme retardée et cumulative, caractérisée par l’apparition d’une neuropathie périphérique douloureuse fortement invalidante. A l’heure actuelle, la prise en charge des douleurs neuropathiques est souvent incomplète, principalement à cause du manque de traitements efficaces et bien tolérés. Dans ce contexte, il existe un réel besoin d’innovation thérapeutique pour améliorer le traitement de ces neuropathies, nécessitant au préalable une meilleure compréhension de leur physiopathologie. La première partie de ce travail porte sur l’évaluation de l’effet d’une alimentation sans polyamines sur l’apparition et la chronicisation de la neurotoxicité de l’oxaliplatine chez le rat. En effet, en modulant positivement la sous-unité NR2B des récepteurs NMDA, les polyamines alimentaires pourraient faciliter la sensibilisation douloureuse. Un régime sans polyamines a permis de prévenir l’hypersensibilité thermique et mécanique induite par l’oxaliplatine. Bien que ces symptômes nociceptifs ne soient pas associés à une augmentation de l’expression de la sous-unité NR2B au niveau spinal, l’ifenprodil (antagoniste NR2B spécifique) permet d’en diminuer l’intensité de manière dose-dépendante. Enfin, une étude métabolomique réalisée par spectroscopie RMN du proton a montré que le régime sans polyamines permettait de réguler la neurotransmission excitatrice (glutamate) au niveau de la corne dorsale de la moelle épinière des animaux, expliquant ainsi son effet antalgique. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés aux mécanismes supraspinaux impliqués dans la neuropathie chronique induite par l’oxaliplatine, à l’aide d’une approche métabolomique par 1 H-RMN HRMAS. Cette étude a révélé d’importantes modifications métaboliques cérébrales chez les animaux traités par oxaliplatine, notamment une augmentation de la choline dans le cortex insulaire postérieur corrélée de manière significative aux seuils douloureux. Une analyse transcriptomique et pharmacologique a permis de mettre en évidence une implication de la neurotransmission cholinergique dans cette structure. Le ciblage pharmacologique de cette neurotransmission pourrait représenter une stratégie potentiellement intéressante pour le développement de nouveaux traitements antalgiques. L’ensemble de ces résultats expérimentaux a permis l’identification de nouvelles pistes pour la compréhension et le traitement des douleurs neuropathiques chimio-induites. Dans une perspective de recherche translationnelle, ces deux approches précliniques sont en cours de transposition dans des protocoles de recherche clinique. Un essai clinique de phase II (NEUROXAPOL, NCT01775449) a débuté afin de confirmer l’intérêt d’un régime appauvri en polyamines chez des patients recevant une chimiothérapie à base d’oxaliplatine. Une seconde étude clinique (INSULOX) est actuellement en cours de préparation au CHU de Clermont-Ferrand afin de mesurer par IRM les concentrations en choline dans l’insula de patients souffrant de douleurs neuropathiques induites par oxaliplatine.Oxaliplatin, an anticancer drug used for the treatment of colorectal cancer, is responsible for a dose-limiting peripheral neurotoxicity in the majority of treated patients. This neurotoxicity appears with two components: a rapid-onset acute neurotoxicity manifesting as transient paresthesias and cold-induced dysesthesias; and a late-onset cumulative neurotoxicity characterized by the development of a painful chronic neuropathy. To date, the management of chemotherapy- induced neuropathic pain is still challenging because of the lack of effective treatments. In this context, a better understanding of the pathophysiological mechanisms underlying this neurotoxicity could lead to the identification of new therapeutic targets. Firstly, we aimed to assess the preventive effect of a polyamine deficient diet on the development of oxaliplatin-induced acute neurotoxicity. Exogenous polyamines, by positively modulating spinal NR2B-containing NMDA receptors, could facilitate pain sensitization. This study has shown that a polyamine deficient diet for 7 days totally prevented oxaliplatin-induced acute cold and mechanical hypersensitivity in rats. Although we observed no change in spinal NR2B expression or phosphorylation, intrathecal ifenprodil (a specific NR2B antagonist) reduced oxaliplatin-induced allodynia in a dose-dependent manner. Finally, proton NMR spectroscopy- based metabolomic analysis has revealed a regulation of spinal glutamate neurotransmission as the most likely mechanism underlying the preventive effect of the diet. Secondly, the metabolic variations associated with oxaliplatin-induced chronic neuropathy were assessed at the supraspinal level using a 1 H-NMR HRMAS-based metabolomic approach. Among the neurochemical changes evidenced in this study, we observed a significant increase in choline within the posterior insular cortex, significantly correlated with the mechanical pain thresholds. A transcriptomic and pharmacological approach have revealed an implication of cholinergic neurotransmission in this brain area. Targeting the cholinergic system using centrally active muscarinic agents could represent an interesting strategy for the treatment of oxaliplatin- induced neuropathic pain. These experimental results led to the identification of new molecular targets for the comprehension and the treatment of chemotherapy-associated painful neuropathy. In a translational approach, these preclinical data will be extended to the clinical setting. A phase II clinical trial (NEUROXAPOL, NCT01775449) is undergoing to confirm the therapeutic interest of a polyamine free diet in patients receiving oxaliplatin. A second clinical project (INSULOX) aiming at assessing the choline concentrations in the insula of patients suffering from oxaliplatin-induced neuropathy is in preparation