Interactions moléculaires dans les canaux dépendants du potentiel : implications thérapeutiques pour les canalopathies cardiaques et musculaires

Les canaux ioniques sont des protéines membranaires responsables de l’activité électrique des tissus excitables: le coeur, les muscles squelettiques et le système nerveux. Une partie de mon travail de thèse a une visée thérapeutique à long terme qui s’appuie sur une meilleure compréhension de la structure et du fonctionnement du canal. Je me suis intéressée à l’activité des canaux ioniques dépendants du potentiel dans un contexte physiologique: quel est le modèle moléculaire d’ouverture/fermeture en fonction du potentiel? J’ai d’abord étudié deux types des canaux potassiques: le canal cardiaque hERG (KV11.1) et le canal neuronal KV10.2. Pour ces deux canaux, j’ai déterminé un même modèle moléculaire de dépendance au potentiel, grâce à des peptides mimétiques de deux régions de chaque canal. J’ai montré que ce modèle de fonctionnement diffère de celui des canaux sodiques dépendants du potentiel (NaV). Ainsi, grâce à la compréhension du fonctionnement des canaux hERG, KV10.2 et NaV1.4, j’ai pu élaborer des peptides mimétiques inhibiteurs et activateurs pour hERG, et activateurs pour NaV1.4, à potentiel thérapeutique. Les patients atteints par le virus du SIDA montrent une prévalence plus élevée du syndrome du QT long. Ce syndrome est dû à un ralentissement de la repolarisation cardiaque, souvent provoqué par une perte de fonction des canaux repolarisants hERG ou KCNQ1 (KV7.1) cardiaques. Nous avons montré, notamment sur des cardiomyocytes humains dérivés des cellules souches pluripotentes induites, que la protéine HIV-Tat du virus inhibe les canaux cardiaques hERG et KCNQ1 en séquestrant leur régulateur, le phosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate PIP2.Ion channels are integral membrane proteins responsible for the electrical activity of excitable tissues, such as the heart, the skeletal muscles and the nervous system. A part of my thesis work has a long term therapeutic aim which is based on a better understanding of channels structure and function. I have been focusing on voltage-gated ion channels activity in a physiological context: what is the molecular model of voltagedependent gating? First, I studied two types of potassium channels: the cardiac channel, hERG (KV11.1), and the neuronal channel, KV10.2. For these two channels, I determined the same molecular model of voltage-dependent gating, using peptides mimicking two regions of each channel. I demonstrated that this functional model differs from that of voltage-gated sodium channels (NaV). Therefore, due to the understanding of hERG, KV10.2 and NaV1.4 channels voltagedependent gating, I have been able to generate down- and upregulating mimetic peptides for hERG, and upregulating peptides of NaV1.4, with a therapeutic potential. Patients with HIV present with a higher prevalence of long QT syndrome. This syndrome is due to a prolongation of the cardiac repolarization duration, often caused by a loss of function of the cardiac repolarizing channels, hERG or KCNQ1 (KV7.1). We have demonstrated, especially on human cardiomyocytes derived from induced pluripotent stem cells, that HIV-Tat protein inhibits the cardiac channels, hERG and KCNQ1, by sequestering their regulator, the phosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate PIP2