Roles of HSP90 family members in the development of graft versus host disease

Trouver des solutions thérapeutiques permettant de limiter le développement de la maladie du greffon contre l’hôte tout en conservant l’effet GvL est actuellement un des enjeux crucial de la recherche en hématologie. La GvH est la complication majeure chez les patients ayant subit une greffe allogénique de cellules hématopoïétiques (CH). Elle se caractérise par la reconnaissance des organes du patient comme non-soi par le nouveau système immunitaire mis en place. Les lymphocytes T sont les principaux effecteurs de la GvH mais ils permettent aussi la prise de greffe ainsi que l’éradication d’une partie des cellules malignes. Les dommages tissulaires liés au conditionnement préparatoire à la greffe favorisent cette allo-reconnaissance en fournissant aux cellules présentatrices d’antigènes quantité de peptides allogéniques. Les protéines de choc thermique (HSP) ont été très conservées au cours de l’évolution de part leur rôle primordial dans la préservation de l’intégrité cellulaire. Ainsi, elles permettent aux cellules de résister à différents stress (chimio-/radiothérapie, UV, hypoxie…) en protégeant de nombreuses protéines de l’agrégation mais aussi, en bloquant le déclenchement d’une apoptose précoce. Depuis quelques années, les HSP sont de plus en plus décrites comme protectrices de l’organisme. En effet, en cas de stress conduisant à la mort cellulaire, les HSP sont sécrétées dans le milieu extracellulaire où leur interaction avec d’autres cellules telles que les cellules immunitaires permet d’alarmer l’organisme quant au danger potentiellement présent pour lui. Cet effet, bénéfique en cas d’infection par exemple, peut se révéler néfaste dans divers pathologies inflammatoires. Notre équipe étant très spécialisée dans l’étude des HSP, nous avons voulu étudier grâce à un modèle murin mimant le développement de la GvH, le rôle de ces protéines dans ce contexte particulier. Nous avons d’abord voulu savoir si l’inhibition des HSP pouvait moduler le développement de la maladie. L’inhibiteur d’HSP90, 17AAG (17-allylamino-17-demethoxygeldanamycine), en empêchant HSP90 de stabiliser les kinases clés des voies de survie/prolifération induit la mort des lymphocytes T s’activant au contact de l’hôte. Un traitement court permet de prévenir le développement de la maladie dans notre modèle. D’autre part, nous avons pu observer que le conditionnement préparatoire à la greffe favorisait l’expression extracellulaire d’une autre HSP, gp96 (glycosylated protein 96). Cette protéine, en interaction avec le complément C3, agirait comme signal de danger en favorisant la présentation des peptides du receveur aux lymphocytes du donneur via leur présentation par les macrophages. A terme, ces travaux pourraient mener à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les patients atteints de désordres inflammatoires tels que la GvH ou des pathologies auto-immunes.Hematopoietic cells transplantation (HCT) is often used as a curative approach for hematopoietic malignancies. Unfortunately, GvHD, for graft versus host disease, is the major lethal complication for patients undergoing HCT. Mature T-cells present in the graft recognize residual malignant cells and therefore decrease the risk of death related to relapse of cancer. This is the graft versus tumor effect. But when GvHD develops, those cells also recognize patient’s organs leading to organ failures. Irradiation and/or chemotherapy used as conditioning regimen also promote GvHD development. In fact, damaged tissues induce the secretion of danger signals, and the presence of apoptotic cells provides big quantities of allogeneic peptides to phagocytes. Therefore, new strategies, allowing the distinction between GvHD and the GvT effect are highly needed. Heat shock proteins (HSPs) have been conserved through evolution because of their crucial role in cell survival. During stressful conditions, (chemo-/radiotherapy, UV, hypoxia, …), they prevent protein aggregation and block untimely apoptosis. HSPs are more and more described as danger signals. Upon lethal stress, HSPs are secreted in the extracellular medium where they interact with immune cells to signal lethal danger to the organism. Although helpful during infection for example, this process could be deleterious during inflammatory pathologies such as GvHD. Our team is competent in studying the role of HSPs in different physio-pathological contexts. Thus we used an in vivo model that mimic GvHD development to determine the role of HSPs in GvHD. First, we tested HSPs inhibitors in our model. We observed that HSP90 inhibitor, 17AAG (17-allylamino-17-demethoxygeldanamycine) treatment, prevents GvHD development. In fact, upon host-reactive T-cells activation, 17AAG is able to block survival/proliferation pathways through destabilization of crucial kinases, client proteins of HSP90. Secondly, we observed that another HSP, gp96 (glycosylated protein 96) acts as a danger signal during GvHD through interaction with complement C3. Moreover, extracellular gp96 provides allogeneic peptides to macrophages that will present them at their surface for T-cell activation. Those results could lead to new therapeutic strategies for patients undergoing inflammatory disorders such as GvHD or auto-immune diseases