Development of anti-tumor molecules for the treatment of glioma on the basis of derivatives of animal toxins

Les glioblastomes sont des tumeurs cérébrales qui sont extrêmement agressives, et qui, en dépit de l'arsenal thérapeutique (chirurgie, radiothérapie ou chimiothérapie), ne laissent pas plus de 16 mois d'espérance de vie aux patients. Dans le cadre de cette thèse, nous proposons d'utiliser certaines toxines en tant que vecteurs pour l'administration de médicaments anticancéreux, et notamment pour le traitement du gliome. Les travaux présentés ici se concentrent sur l’utilisation de variants de la maurocalcine (MCa) et des analogues de la chlorotoxine (CTX). La MCa est une toxine issue du venin du scorpion Scorpio maurus palmatus, qui est capable de pénétrer dans les cellules facilement et rapidement. Il a été prouvé que la MCa peut entrer dans la cellule avec une cargaison. C’est en exploitant cette capacité présente chez deux de ces variants que nous avons synthétisé avec succès deux nouveaux composés à base de cette toxine avec de la doxorubicine et un dérivé du platine. Les études de toxicité et de caractérisation de ces composés qui ont été réalisé on permit de mettre en évidence l’intérêt et le potentiel de la MCa. La seconde partie de ces travaux de thèse portée sur la CTX et des peptides semblables, également extrait de venin de scorpion. Ils ont la particularité de fixer / interagir uniquement avec les cellules cancéreuses d'origine gliale. Après une rapide caractérisation de ces analogues de la CTX, l’un d’eux la Lqh-8/6 a été utilisé avec succès pour l'administration ciblée de doxorubicine. L’ensemble des travaux menés durant cette thèse constitue une base de départ solide pour une amélioration des systèmes de vectorisation, surtout en cancérologie de molécules actives. De plus ces résultats mettent aussi en avant l’avantage de l’utilisation d’un système de couplage « universel » basé sur la chimie click.Glioblastoma are cerebral tumors that are extremely aggressive, and that, in spite of a battery of therapeutic interventions (surgery, radiotherapy or chemotherapy), leave no more than 16 months life expectancy to the patients. As part of this thesis, we propose to use some selected toxins as vectors for the delivery of anticancer drugs, and namely for the treatment of glioma. The works presented here concentrate on the use of variants of maurocalcine (MCa) and the analogues of chlorotoxine (CTX). MCa is a toxin from of the scorpion Maurus palmatus that has cell penetrating propriety. It has been proved that MCa can enter the cell with cargoes. While exploiting this present capacity to two of these variants we synthesized successfully two new compounds with this toxin with the doxorubicine and a by-product of the platinum. Toxicity studies and characterization of these compounds that have been made were permitted to highlight the interest and potential of the MCa. The second part of the thesis work focused on the CTX and similar peptides, also extracted from scorpion venom. They have the particularity to fix/ interact only with cancer cell from neuroectodermal origin. After a fast characterization of these analogues of CTX, one of them (Lqh-8/6) was successfully used for the targeted administration of doxorubicin. All work conducted during this thesis constitutes a solid starting point for an improvement of the systems of vectorization of active molecules, especially in cancer research Moreover, these results also emphasize the advantage of the use of a system of "universal" coupling based on the click chemistry