Role of eicosanoids in atherogenesis related to obstructive sleep apnea : clinical and experimental approach

Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) affecte 5 à 20% de la population générale et est associée à des complications cardiovasculaires, ce qui en fait un véritable problème de santé publique. Les épisodes itératifs d’obstruction pharyngée nocturne qui le caractérisent aboutissent à une hypoxie intermittente, elle-même impliquée dans ces complications cardiovasculaires. A ce jour, les mécanismes reliant SAOS et athérosclérose restent méconnus. De plus, le traitement de référence du SAOS par pression positive continue présente dans certaines populations une efficacité limitée sur les conséquences cardiovasculaires du SAOS, d’où la nécessité de développer de nouvelles thérapeutiques ciblant spécifiquement le processus athéromateux. Des perturbations du métabolisme de l’acide arachidonique à l’origine de la synthèse d’eicosanoïdes pro-inflammatoires ont déjà été décrites au cours du SAOS et ont été associées au processus athéromateux. Le but de ce travail a donc été de préciser par une approche translationnelle le rôle de certains de ces eicosanoïdes, à savoir le thromboxane A2 et les cystéinyl-leucotriènes dans l’athérogénèse associée au SAOS et de les évaluer en tant que potentielles cibles thérapeutiques. Ces travaux ont montré non seulement une activation des voies métaboliques du thromboxane A2 et des cystéinyl-leucotriènes au cours du SAOS, mais également leur association avec le processus athéromateux. Enfin, des traitements pharmacologiques ciblant spécifiquement ces médiateurs étaient capables de ralentir la progression de l’athérosclérose en lien avec le SAOS dans un modèle murin de SAOS. Ces travaux démontrent donc le rôle du thromboxane A2 et des cystéinyl-leucotriènes dans l’athérosclérose associée au SAOS, et positionnent ces deux voies métaboliques comme des cibles thérapeutiques potentielles pour traiter les conséquences cardiovasculaires du SAOS.Obstructive sleep apnea (OSA) is a really public health problem since it affects 5 to 20% of general population and is associated with increased cardiovascular morbidity and mortality. Repetitive nocturnal pharyngeal obstruction leads to intermittent hypoxia, which is responsible of premature atherosclerosis and also cardiovascular complications.Nevertheless, mechanims linking OSA and atherosclerosis remains poorly understood. In addition, continuous positive airway pressure (CPAP) application, which is the gold standard treatment of OSA, has poor effect on OSA cardiovascular consequences in some populations, highlighting the need of alternative therapeutic strategies. Alterations of several eicosanoids resulting to arachidonate metabolism had already been described during OSA, these latter being associated with vascular remodeling. The aim of this work was to precise trough a translational approach the contribution of some eicosanoids, especially thromboxane A2 and cysteinyl-leukotriene on OSA related-atherogenesis and also to evaluate these latter as therapeutic target.We had shown an activation of both thromboxane A2 and cysteinyl-leukotriene pathways in OSA, this latter being associated with vascular remodeling. In addition, pharmacological treatment by cyclooxygenase type 1 inhibitor or CysLT1 receptor antagonist reduced OSA-related atherosclerosis progression in an OSA mouse model.Finally, these works had demonstrated the implication of both thromboxane A2 and cysteinyl-leukotrienes activation in OSA-related atherosclerosis, but also the potential therapeutic of these targets to treat cardiovascular consequences of OSA