COUP-TFI is required in the differentiation and migration of granule cells in the developing dentate gyrus

L’hippocampe est un composant majeur du cerveau des mammifères et joue d'importants rôles dans la mémoire, l’apprentissage et la navigation spatiale. Il comprend deux régions distinctes: les champs ammoniens et le gyrus denté (DG). Pendant ma thèse, je me suis intéressée au facteur de transcription COUP- TFI, jouant des rôles clefs dans la spécification et migration neocorticale. Peu de choses sont connues sur son rôle dans l’hippocampe. COUP-TFI y est exprimé en gradient dans les progéniteurs et dans les neurones différentiés, et est fortement localisé dans le neuroépithelium du DG. Le but de ma thèse était de déchiffrer le rôle de COUP-TFI dans le développement de l’hippocampe, au cours de la différentiation et migration des granules, population principale du DG. À l’aide de lignées de souris dans lesquelles COUP-TFI est soit inactivé dans les progéniteurs soit seulement dans les cellules différentiées, j’ai montré que l’absence de COUP-TFI induit différents degrés d’altérations. En l’absence de COUPTFI dans les progéniteurs, les précurseurs du DG se différentient précocement, ont une prolifération réduite et leur migration est altérée. De plus, les afférences du cortex n’innervent pas le DG septal et l’apoptose y est accrue. Le DG en résulte fortement réduit chez adulte, particulièrement dans la région septal. La perte de COUP-TFI dans les cellules différentiées n’entraine que des anomalies mineures et transitoires. Ainsi, mes résultats indiquent que COUP-TFI régule la différentiation et migration des granules, particulièrement au niveau des progéniteurs, et propose COUP-TFI comme un nouveau facteur requis dans le développement et le fonctionnement de l’hippocampe.The hippocampus is a major component of the mammalian brain and plays important roles in memory, learning, and spatial navigation. It comprises two distinct regions: the hippocampus proper and the dentate gyrus (DG). During my thesis, I have challenged the role of the strong transcriptional regulator COUP-TFI, playing key roles during neocortical specification and migration. Yet, little is known about its involvement in the hippocampus. COUP-TFI is expressed in a gradient fashion in both proliferating progenitors and differentiated neurons in the hippocampus, and is highly localized in the DG neuroepithelium. The aim of my thesis was thus to decipher the role of COUP-TFI in the developing hippocampus, and specifically in cell differentiation and migration of granule cells, the major DG cell population. Using two mutant mouse lines, in which COUP-TFI is either ablated in progenitors, or solely in post-mitotic cells, I have shown that absence of COUP-TFI induces different degrees of growth impairments. In the absence of COUP-TFI in progenitors, DG precursors tend to differentiate precociously, exhibit reduced proliferation and granule cells migration is impaired. Postnatally, inputs from the cortex fail to innervate the septal DG and apoptosis is abnormally increased. The DG results strongly reduced in adult, particularly in the septal region. Loss of COUP-TFI in differentiated cells leads only to minor and transient defects. Together, my results indicate that COUP-TFI is involved in regulating granule cell differentiation and migration predominantly in progenitors, and propose COUPTFI as a novel transcriptional regulator required in hippocampal development and functions