Escape from cell death in cancer : mitophagy and regulation of caspase independent cell death

Une des caractéristiques des cellules tumorales est leur habileté à échapper à la mort cellulaire. Pour y parvenir, elles ont développé une stratégie consistant à éliminer sélectivement les mitochondries endommagées par un processus de mitophagie. L’acteur principal de la mitophagie est l’ubiquitine ligase Parkin ; mais elle est mutée ou absente dans la majorité des cancers. Nous avons découvert qu’une autre ligase, ARIH1, appartenant à la même famille des RBR ligases que Parkin, est capable d’induire la mitophagie en réponse à un stress. Contrairement à Parkin, ARIH1 est surexprimée dans de nombreux cancers, notamment dans les cancers du poumon permettant ainsi une augmentation de la mitophagie conférant ainsi à ces cellules une résistance au stress induit par des agents chimiothérapeutiques. La mort cellulaire la mieux caractérisée est l’apoptose qui est directement liée à l’activation de caspases. Il a pourtant été établi qu’une inhibition des caspases ne permet pas d’empêcher la mort cellulaire car il existe la « mort cellulaire indépendante des caspases » ou CICD. Cependant, sa définition moléculaire précise reste toujours inconnue. Ainsi dans ce but, un criblage siRNA pan génomique a révélé l’importance de la voie ubiquitine/protéasome. Nous avons pu identifier en particulier une enzyme E3 ligase comme étant protectrice de la CICD. Cette enzyme est surexprimée dans de nombreux cancers et pourrait permettre aux cellules cancéreuses de résister à la CICD et favoriser la progression tumorale. En résumé, ce travail a permis de souligner l’importance des ubiquitines ligases dans les mécanismes d’échappement à la mort cellulaire mis en place par les cellules cancéreuses.One of the hallmarks of tumor cells is their ability to escape cell death.To achieve this, they have developed a strategy of selectively removing damaged mitochondria by a process of mitophagy. The main actor of mitophagy is the ubiquitin ligase Parkin; but it is mutated or absent in the majority of cancers. We have discovered that another ligase, ARIH1, belonging to the same family of RBR ligases as Parkin, is capable of inducing mitophagy in response to stress. In contrast to Parkin, ARIH1 is overexpressed in many cancers, especially in lung cancer, allowing an increase in mitophagy conferring resistance to stress induced by chemotherapeutic agents. The most characterized cell death pathway is apoptosis, which is directly related to caspases activation. However, it has been established, that caspase inhibition does not prevent cell death because there is another type of cell death called "caspase-independent cell death" or CICD. However, its precise molecular definition is still unknown. Thus for this purpose, pan-genomic siRNA screening was performed and revealed the importance of the ubiquitin / proteasome pathway. In particular, we have been able to identify an enzyme E3 ligase as being protective towards CICD. This enzyme is overexpressed in many cancers and could allow cancer cells to resist CICD and promote tumor progression. In summary, this work has highlighted the importance of ubiquitin ligases in the escape mechanisms to cell death implemented by cancer cells