Long-term alterations induced by chronic cocaine intake revealed by anatomical, metabolic and behavioral approaches

L'addiction aux drogues est une pathologie psychiatrique chronique qui représente un problème de santé publique majeur. Malgré des avancées importantes permettant de mieux comprendre les modifications cérébrales induites par les drogues d'abus, les thérapies restent encore limitées. Ainsi, l'étude des processus cérébraux qui sous-tendent les risques de rechute à long terme semble être centrale à l'élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques. Une partie de cette thèse vise à déterminer les modifications cérébrales induites à long terme lors du sevrage, suite à une prise chronique de cocaïne. Notre première étude a révélé une réduction de la densité vasculaire cérébrale lors du sevrage précoce, exclusivement localisée dans le cortex cingulaire. Dans la seconde étude, nous avons mis en évidence des modifications du métabolisme cérébral et étudié leur évolution lors du sevrage. Après un mois de sevrage, période où l'on trouve le phénomène d'incubation du « craving », nous avons mis en évidence une réduction du métabolisme cortical et striatal alors que l'amygdale se voit hyperactivée témoignant d'une dérégulation des fonctions cérébrales. Enfin, nous avons caractérisé le mécanisme sous-jacent à l'effet « anti-craving » de l'environnement enrichi (EE). Nous avons émis l'hypothèse que l'EE agirait comme une récompense alternative pour diminuer la recherche de cocaïne, ainsi nous avons testé les effets de l'exposition au sucrose et à l'exercice physique sur le comportement de recherche de drogue. Nous avons montré que l'accès à une récompense alternative pendant le sevrage ne permet pas de réduire la recherche de cocaïne suggérant que l’EE n'agit pas exclusivement comme une récompense alternative.Drugs addiction is a chronic brain disorder representing a major public health problem. Although important advances allowed a better understanding of the cerebral modifications induced by chronic exposure to drugs, the therapies still nowadays limited. Therefore the investigation of cerebral processes that underlie the persistent risks of relapse, seem to be crucial to offer new therapeutic strategies. A part of this thesis aims at investigating the cerebral modifications induced in a long term during the withdrawal, due to a chronic voluntary intake of cocaine. In our first study we found a reduction of the density of cerebral vessels during the early withdrawal selectively localized in the cingular cortex. In our second study we found that cocaine intake leads to modifications of cerebral metabolism that evolve during the withdrawal. After one month of withdrawal, at a time when the phenomenon of incubation of craving is found, we found a decrease in cortical and striatal metabolism and a hyperactivation of the amygdala which demonstrates a persistent disregulation of brain functioning. Finally, in our third study, we tried to dissect the mechanism underlying the anti-craving effect of the enriched environment (EE). We hypothesized that the EE acts as an alternative reward to decrease the cocaine seeking behavior. Thus we tested the effects of exposure to sucrose or the physical exercise on relapse to cocaine. We demonstrated that the access to an alternative reward during the withdrawal does not allow reducing cocaine seeking which suggests that the EE does not act exclusively as an alternative reward