Stereocontrolled synthesis of functionalized fluorinated alkenes : conception, synthesis and biological evaluation of fluorinated pseudopeptides

L’intérêt des composés organiques fluorés est de nos jours de plus en plus important en raison de leur large domaine d’application. Par exemple, dans le domaine de la chimie médicinale, la présence d’un atome de fluor altère sensiblement les propriétés physicochimiques des molécules et permet très souvent une amélioration de leur profil thérapeutique.Dans ce contexte, notre laboratoire s’intéresse au développement de nouveaux fluoropeptidomimétiques dans le but de pallier les différents problèmes associés aux peptides (pauvre biodisponibilité, flexibilité conformationnelle). Parmi les différents peptidomimétiques connus, le motif fluorooléfine (CF=CH) peut être considéré comme unisostère de la liaison peptidique du à ses similarités stériques et électroniques.Dans le but de proposer un mode d’accès général aux pseudopeptides fluorés comportant une fluorooléfine à la place du lien peptidique, nous avons développé une nouvelle stratégie basée sur une étape d’addition nucléophile de réactifs organométalliques sur des N-(tertbutanesulfinyl)-a-fluoroénimines chirales. Cette méthodologie nous permet de contrôler le centre asymétrique du côté N-terminal du peptide.Nous avons ensuite appliqué cette stratégie à la synthèse de composés biologiquement actifs tels que le 26RFa, un neuropeptide impliqué dans le contrôle et la régulation de la prise alimentaire. Dans ce contexte, plusieurs dipeptides fluorés ont été synthétisés puis incorporés au sein de l’heptapeptide qui ont donné lieu à des études de relations structureactivité.Fluoroorganic compounds are increasingly popular owing to their wide range of biological applications. For example, in the field of medicinal chemistry, fluorinated molecules clearlyalter physicochemical properties compared to non-fluorinated derivatives, and often with animproved therapeutic profile.In this context, our laboratory is interested in the development of new fluoropeptidomimetics aiming at circumventing common problems associated with peptides(poor bioavaibility, flexibility). For this purpose, the fluoroolefin moiety (CF=CH) can act as aneffective peptide bond mimic due to steric and electronic similarities.In our project aiming at proposing general synthesis methods of fluorinated pseudopeptides featuring a fluoroolefin moiety as the peptide bond analogue, we develop a new strategy based on nucleophilic addition of organometallic reagents to chiral N-(tert-butanesulfinyl)-a-fluoroenimines. This methodology allows us to control the asymmetric center on the Nterminalside of the peptide.Then, we applied our strategy to the synthesis of biologically active compound such as the26RFa, a neuropeptide involved in regulation and food intake. In this context, several fluorinated dipeptides have been synthesized and incorporated into the natural heptapeptide for a structure-activity relationship study