Arrhythmic mechanisms in the healthy right ventricle and in RV dysfunction

Le ventricule droit (VD) possède une embryogénèse, une géométrie et despropriétés biomécaniques différentes du ventricule gauche (VG). L’infundibulum pulmonaire(RVOT) est une origine fréquente d’arythmies dans le VD sain ou pathologique. La tétralogiede Fallot (TOF) est la cardiopathie congénitale cyanogène la plus fréquente et est associée àune dysfonction du VD. Si la correction chirurgicale a augmenté l’espérance de vie despatients TOF, à l’âge adulte les séquelles chirurgicales du VD et RVOT conduisent souvent àune insuffisance cardiaque, des arythmies voire la mort subite cardiaque. Les objectifs decette thèse sont de : (i) définir les propriétés électrophysiologiques et structurelles du VDsain chez le cochon et (ii) caractériser le remodelage arythmogène des ventricules dans unmodèle porcin de réparation de TOF (rTOF). Nous avons démontré la présence d’unehétérogénéité de repolarisation et de conduction dans le VD sain en lien avec un profild’expression spécifique des canaux ioniques dans le RVOT sub-épicardique. Une approchehistologique a également permis de mettre en évidence une structure tissulaire spécifique auRVOT contribuant au ralentissement de l’activation de cette région. Les coeurs des cochonsrTOF témoignent d’un remodelage électrophysiologique et structurel pro-arythmique du VDcaractérisé par une dispersion de la repolarisation, et un ralentissement de la conductioncorrélé à un remodelage moléculaire et structurel. Nous décrivons également la présenced’un remodelage arythmogène distinct dans le VG rTOF sur le plan électrique et structurelsans modification des propriétés hémodynamiques. En conclusion, ces travaux révèlent laprésence de substrats arythmogènes du VD sain et un profond remodelage pro-arythmiquedans les ventricules rTOF.The right ventricle (RV) has different embryologic history, geometry andbiomechanics properties compared to the left ventricle (LV). The right ventricular outflow tract(RVOT) is a common arrhythmia origin in the healthy or pathological RV. Tetralogy of Fallot(TOF) is the most frequent cyanotic congenital heart disease and is associated with RVdysfunction. Surgical correction has significantly increased patient’s life expectancy butsurgical lesions often lead to heart failure, arrhythmias even sudden cardiac death inadulthood. The aims of this work are to: (i) define RVOT electrophysiological and structuralproperties in the healthy pig and (ii) characterize a potential arrhythmogenic remodeling inboth ventricles in a porcine model mimicking repaired TOF (rTOF). We showed the presenceof repolarization and conduction heterogeneities in the healthy RV in relation to a specific ionchannel expression profile in the RVOT epicardium. Moreover, an histological approachhighlighted the presence of a specific tissue structure likely to contribute to the slowconduction observed in this region. A pro-arrhythmic electrophysiological and structuralremodeling was found in the RV of rTOF pigs. This remodeling was characterized by anincreased dispersion of repolarization and slower conduction properties which were linked toa molecular and structural remodeling. Interestingly, we also described a distinct electricaland structural arrhythmogenic remodeling in the rTOF LV in the absence of hemodynamicalteration. To conclude, this work revealed the presence of an arrhythmogenic substratewithin the healthy RV and a profound arrhythmogenic remodeling of both ventricles in rTOF