From molecular classification of glioma to a novel therapeutic strategy based on tumor associated macrophages reactivation

Les tumeurs sont très hétérogènes à la fois au niveau moléculaire et au niveau de la diversité cellulaire composant leur microenvironnement. La classification des gliomes repose actuellement sur des critères histologiques qui sont enclins à de fortes subjectivités inter- et intra-observateurs. Le but de ce projet est de réaliser une classification moléculaire des gliomes de haut grade en se basant sur des données protéiques permettant de localiser des biomarqueurs potentiels directement sur le tissu. Des sous-régions ayant des profils moléculaires différents ont été mises en évidence et les molécules les composants ont été identifiées. Les résultats démontrent que les annotations histologiques ne concordent pas avec la classification moléculaire. Cette hétérogénéité est également retrouvée dans le microenvironnement des tumeurs où l’on retrouve des cellules immunitaires telles que les macrophages. Les macrophages sont détournés de leur fonction par la tumeur pour lui permettre de se développer. Une stratégie thérapeutique pour contrer sa croissance est de réorienter le phénotype des macrophages vers un phénotype antitumoral. L’inhibition de la proprotéine convertase 1/3 s’est révélée être une stratégie prometteuse pour la réactivation des macrophages via les récepteurs TLR. Les facteurs sécrétés par ces macrophages ont un effet sur la viabilité et l’invasion de différentes cellules cancéreuses en fonction des ligands des récepteurs TLR utilisés. La première partie nous a permis d’identifier des sous-groupes de gliomes qui en fonction de leur profil moléculaire pourront recevoir des traitements personnalisés basés, par exemple, sur l’inhibition de proprotéines convertases.Tumors are highly heterogeneous both histologicaly and molecularly. In fact, several non-neoplasic cell types are present in the microenvironment. Glioma classification is based on histological criteria that are prone to inter- and intra-observers subjectivities. Within tumors of same grade, subgroups can be differentiated. The aim of this project is to realize a molecular classification of high grade glioma based on proteomics data allowing the localization of potential biomarkers directly on the tissue. Subregions having different molecular profiles have been highlighted and the molecules comprising them have been identified in a localized way. Results prove that histological annotations do not necessarily correspond to molecular classification. This heterogeneity is also found in the tumor microenvironment where we can find immune cells such as macrophages. Macrophages are changed from their primary function by the tumor to allow it to grow. A therapeutic strategy to counter the tumor growth has been developed in order to switch macrophages phenotype toward an antitumor one. The inhibition of PC1/3 enzyme has proven to be a promising therapy to reactivate macrophages via TLR receptors. Secreted factors by these PC1/3 inhibited macrophages have an effect on cancer cells viability and invasion according to TLR ligand used. The first part will allow us to identify subgroups of glioma which, depending on their molecular profiles, could, in a long-term view, receive personalized treatments based on the inhibition of proproteins convertases combined to TLR ligands