Lithium pharmacokinetics and neurobehavioral toxicity in the rat : study of the poisoning pattern-related variability

Le lithium est le traitement de référence du trouble bipolaire. Cependant, il peut être responsable d’intoxications dont trois profils différents sont décrits chez l’homme, caractérisés par une expression variable encore inexpliquée de la neurotoxicité. Les objectifs de cette thèse étaient d’étudier la distribution cérébrale du lithium dans trois modèles de rats Sprague-Dawley reproduisant les modes d’intoxication au lithium chez l’homme et de déterminer son implication dans la survenue des complications neurologiques au moyen de tests comportementaux et d’une analyse électroencéphalographique. Dans ce contexte, une étude des relations effet/concentrations du lithium suivant le modèle d’intoxication a été conduite. Enfin, un protocole d’imagerie ex vivo permettant d’explorer la distribution intracérébrale du lithium a été mis en place chez le rat par résonance magnétique nucléaire du lithium-7. Ainsi, nous avons montré que les trois formes d’intoxication au lithium chez le rat diffèrent en termes de pharmacocinétique sanguine et cérébrale, mais aussi en termes d’intensité et de durée des effets neurocomportementaux. Nous avons mis en évidence une accumulation cérébrale de lithium significativement plus élevée suite à un prétraitement répété par lithium et majorée après induction d’une insuffisance rénale. Le surdosage de lithium était constamment à l’origine d’une hypolocomotion chez le rat, dont la profondeur et l’étendue apparaissaient être liées à la durée de l’exposition au lithium, et d’une encéphalopathie dont la sévérité apparaissait plutôt dépendre de la quantité de lithium cérébral accumulée. Ainsi, l’accumulation cérébrale de lithium pourrait engendrer des effets neurotoxiques directs et/ou indirects par modification de l’expression de cibles cérébrales spécifiques du lithium. Enfin, nous avons démontré la faisabilité et la fiabilité de notre technique d’imagerie ex vivo pour explorer la distribution cérébrale du lithium chez le rat, ouvrant dès lors des perspectives à son utilisation future chez l’hommeLithium is the cornerstone treatment of bipolar disorder. However, lithium may be responsible for poisoning with three various profiles reported in humans and characterized by unexplained variable resulting neurotoxicity. Our objectives were to investigate brain lithium distribution in three Sprague-Dawley rat models mimicking the human intoxication patterns and define its involvement in the occurrence of neurological disorders using behavioral tests and electroencephalographic analysis. The effect/concentration relationships were studied according to the poisoning model. Finally, an ex vivo imaging protocol was established in the rat to investigate brain lithium distribution using the nuclear magnetic resonance of lithium-7. We showed significant differences between the three lithium poisoning patterns in the rat regarding the blood and brain lithium pharmacokinetics as well as the intensity and duration of lithium-induced neurobehavioural effects. We found significantly more marked brain lithium accumulation after an overdose following repeated lithium administration, enhanced after the induction of renal failure. In the rat, lithium overdose consistently induced hypolocomotion whose intensity was related to the duration of lithium exposure and encephalopathy whose severity rather depended on the lithium amount accumulated in the brain. Brain lithium accumulation seems thus able to generate direct and/or indirect neurotoxic effects mediated by the alteration of specific brain lithium target expression. Finally, we demonstrated the feasibility and reliability of our ex vivo imaging technique to investigate brain lithium distribution in the rat, supporting a possible future use in human