Rôle du récepteur sérotoninergique indice 2B central dans la régulation des voies dopaminergiques ascendantes : pertinence pour le traitement de la schizophrénie et de la toxicomanie

Il y a quatre ans, lorsque j’ai commencé ma thèse en Neuropharmacologie, le rôle fonctionnel du récepteur serotoninergique2B (5-HT2B) central n’était guère connu. En effet, compte tenu de la mise en évidence de son expression dans le cerveau relativement récente par rapport aux autres récepteurs à la 5-HT, peu d’études avaient porté sur son impact au sein du système nerveux central. En particulier, il était établi que les récepteurs 5-HT2B, sans effet au niveau de la voie dopaminergique (DA) nigrostriée, sont capables d’exercer un contrôle tonique excitateur sur l’activité de la voie DA méso accumbale. Sur la base de cette régulation différentielle des voies DA sous-corticales, il avait été proposé que les antagonistes du récepteur 5-HT2B pourraient constituer des outils pharmacologiques pertinents pour le traitement des pathologies liées à unedysfonction du système DA et requérant une modulation indépendante des voies DA ascendantes, telles que la schizophrénie. Cependant, l’effet du blocage des récepteurs 5-HT2B au niveau de la voie DA mésocorticale, laquelle joue un rôle pivot dans le bénéfice thérapeutique des antipsychotiques (APs) atypiques,n’avait jamais été exploré. De plus, l’analyse de la littérature avait révélé que le blocage du récepteur 5-HT2B réduit les réponses neurochimiques et comportementales induites par l’amphétamine et la 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine, suggérant que ce récepteur pourrait également représenter une cible pharmacologique intéressante pour le traitement de l’addiction. Néanmoins, la possible implication de ce récepteur dans les effets de la cocaïne, l’une des drogues les plus consommées au monde, restait alors inconnue.Ainsi, l’objectif de cette thèse était d’étudier l’influence exercée par le récepteur5-HT2B sur l’activité DA basale et activée par la cocaïne, afin de mieux évaluer le potentiel thérapeutique de ce récepteur dans le traitement de la schizophrénie et de l’addiction. A cette fin, nous avons étudié les effets de deux antagonistes puissants et sélectifs du récepteur 5-HT2B (RS 127445 et LY 266097) sur l’activité DA, en utilisant des approches biochimiques, électrophysiologiques et comportementales chez le rat.Un premier groupe d’expériences a mis en évidence l’existence d’un contrôle tonique inhibiteur exercé par le récepteur 5-HT2B sur la libération de DA dans le cortex préfrontal médian (CPFm). Ce résultat, démontrant que les récepteurs 5-HT2B régulent de manière différentielle les trois voies DA ascendantes, indique que les antagonistes du récepteur 5-HT2B présentent un profil d’action idéale pour restaurer une fonction DA normale chez les patients schizophrènes. En accord avec cette proposition, les antagonistes 5-HT2B se révèlent efficaces dans plusieurs modèles classiquement utilisés pour prédire l’efficacité des APs, alors qu’ils n’ont pas d’effet dans une tâche comportementale prédisant la tendance des APs à induire des effets secondaires moteurs. Un second groupe d’expériences visant à étudier les mécanismes sous-tendant le contrôle différentiel exercé par le récepteur 5-HT2B sur l’activité DA montre que les effets opposés induits par les antagonistes 5-HT2B sur la libération de DA dans le CPFm et le noyau accumbens (NAc) résultent d’une interaction fonctionnelle avec les récepteurs 5-HT1A exprimés dans le CPFm. Enfin, nous avons également démontré que le blocage du récepteur 5-HT2B supprime l’hyperlocomotion provoquée par la cocaïne. Cet effet, qui se produit indépendamment de la libération de DA dans le NAc et le striatum, où l’activité DA est étroitement liée aux effets comportementaux induits par la cocaïne,implique une interaction post-synaptique dans les régions DA sous-corticales. En conclusion, le travail accompli au cours des quatre années passées apporte des informations substantielles quant au rôle fonctionnel du récepteur 5-HT2Bdans la régulation des voies DA ascendantes.Four years ago, at the beginning of my thesis in Neuropharmacology, the functional role of the central serotonin2B receptor (5-HT2BR) remained poorly investigated. Indeed, in light of the relatively recent discovery of its presence in the mammalian brain, as compared to other 5-HT receptors, only few studies had explored its impact within the central nervous system. Interestingly, it had been shown that 5-HT2BRs, while having no effect at the level of the nigrostriatal dopaminergic (DA) pathway, afford a tonic excitatory control on the activity of the mesoaccumbal DA tract. This differential influence on subcortical DA brain regions had led to the proposal that 5-HT2BR antagonists may be a useful tool for improved treatment of DA-related disorders requiring an independent modulation of the activity of ascending DA pathways, such ass chizophrenia. However, the effect of 5-HT2BR blockade at the level of themesocortical DA pathway, which plays a pivotal role in the the rapeutic benefit of atypical antipsychotic drugs (APDs), had never been studied. In addition,analysis of the literature revealed that 5-HT2BR blockade suppresses amphetamine and 3,4-methylenedioxymethamphetamine-induced neurochemical and behavioral responses, suggesting that this receptor may also be a relevant pharmacological target for treating drug addiction. Nevertheless,its possible implication in the effects induced by cocaine, one of the most worldwide abused drugs, remained unknown.Thus, the aim of the present thesis was to study the regulatory control exerted by the 5-HT2BR on both basal and cocaine-induced stimulation of DA activity,in order to evaluate its therapeutic relevance for improved treatment of schizophrenia and drug abuse and dependence. To this purpose, we assessed the effects of potent and selective 5-HT2BR antagonists (RS 127445 and LY266097) on DA activity, by using biochemical, electrophysiological and behavioral approaches in rats.In a first group of experiments, we found that 5-HT2BRs exert a tonic inhibitory control on DA outflow in the medial prefrontal cortex (mPFC). This finding, by showing that 5-HT2BRs afford differential controls over the three ascending DA pathways, indicates that 5-HT2BR antagonists display an ideal pattern of effects to restore normal DA function in schizophrenia. Accordingly, 5-HT2BRantagonists were efficient in several behavioral models aimed at predicting APD efficacy, and had no effect in a behavioral task reflecting APD propensity to induce motor side effects. In a second group of experiments performed to determine the mechanisms under lying the differential control exerted by 5-HT2BRs on DA activity, we demonstrated that 5-HT2BR antagonist-induced opposite effects on DA ouflow in the mPFC and the nucleus accumbens (NAc)involve a functional interplay with 5-HT1ARs expressed in the mPFC. Finally,we found that 5-HT2BR blockade suppresses cocaine-induced hyperlocomotion.This effect, which occurs independently from changes of DA outflow in theNAc and the striatum, where DA activity is tightly related to cocaine-induced behavioral responses, likely involves a post-synaptic interaction in subcorticalDA brain regions.To conclude, the work accomplished over the past four years provides substantial information with regards to the functional role of 5-HT2BRs in the regulation of the activity of ascending DA pathways. In addition, while improving the understanding of the interaction between DA and 5-HT systems,the present findings altogether highlight the therapeutic potential of 5-HT2BRantagonists for treating schizophrenia and cocaine addiction