Targeting of GD2-O-acetylated by monoclonal antibody in glioblastoma multiform

Le glioblastome multiforme (GBM) est la tumeur cérébrale maligne la plus fréquente et la plus agressive chez l’adulte. Malgré l’utilisation concomitante de la chirurgie avec la radiothérapie et la chimiothérapie (protocole de Stupp), le pronostic des patients reste sombre avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 10 %. La présence de cellules souches cancéreuses (CSC) favorise le maintien de la tumeur puis l’échappement tumoral responsable de la rechute des patients. Il est donc nécessaire d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour améliorer la prise en charge de ces patients. Dans ce contexte, l’immunothérapie, stratégie utilisant le système immunitaire pour traiter le cancer, représente une voie prometteuse.Nous identifions ici le OAcGD2 comme un nouvel antigène tumoral du GBM et a partir de biopsie tumorale provenant d’une cohorte de 37 patients. L’utilisation de primoculture de GBM nous permet de plus de démontrer que ce marqueur est également exprimé par les cellules souches de GBM. Nous apportons la preuve de concept de l’immunothérapie du GBM à l’aide d’anticorps monoclonaux anti-OAcGD2 in vitro et in vivo. A côté de la cytotoxicté immunologique, nous identifions un nouveau mécanisme de mort programmé, l’oncose, mis en jeu par les AcM anti-OAcGD2 permettant de sensibiliser ces cellules aux agents de chimiothérapie comme le témolozomide. L’utilisation de l’immunothérapie ciblant le marqueur gangliosidique tumoral OAcGD2 pourrait ainsi permettre d’améliorer l’efficacité de la thérapeutique actuelle (protocole de Stupp) du GBMGlioblastoma multiforme (GBM) is the most common and agressive primary brain tumors in adults. Despite the concomitant use of surgery with radiotherapy and chemotherapy, the prognosis of patients remains extremely low. The presence of cancer stem cells (CSC) promotes the maintenance of the tumor and then the tumor escape responsible for the relapse of the patients. Therefore it is necessary to identify new therapeutic targets to improve the management of these patients. In the past few decades, immunotherapy represents an important part of treating certain type of cancer. It uses the immune system to treat cancer. Here, we found that O-acetyl GD2 (OAcGD2) is expressed in surgically resected human glioblastoma tissue. In addition, we demonstrated that 8B6 monoclonal antibody specific for OAcGD2 could effectively inhibit glioblastoma cell proliferation in vitro and in vivo. Mostly, we found that OAcGD2 was expressed on the GBM stem cells. We also observed that mAb 8B6 promoted the elimination of GBM via a oncosis-like mechanism. Moreover, this mechanism of programmed cell death induced by anti-OAcGD2 mAbs, sensitizes GBM cells and CSCs to chemotherapy agents such as temolozomide (TMZ). Taken together, these results indicate that O-acetylated GD2 represents a novel antigen for immunotherapeutic-based treatment of high-grade gliomas, and that anti-OAcGD2 mAbs combined with TMZ could enhance therapeutic response in GBM