Role of dietary polyunsaturated fatty acids in the retina lipid homeostasia in physiological and pathological conditions associted with aging

La rétine est constituée de l’association d’un tissu neurosensoriel et de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR). Malgré la présence d’une barrière hémato-rétinienne, la rétine est contrainte aux changements de son milieu environnant, incluant les modifications du régime alimentaire et les stress environnementaux. Au cours du vieillissement, les échanges de nutriments et l’élimination des déchets métaboliques et cellulaires au travers de l’EPR diminuent. La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) et la rétinopathie diabétique (RD) sont les pathologies rétiniennes les plus prévalentes dans les populations occidentales avant et après l’âge de 50 ans, respectivement. L’atrophie géographique et la DMLA néovasculaire constituent les stades avancés des maculopathies liées à l’âge. La RD affecte 60% des patients atteints de diabète de type 2 (T2D) dans les 15 années suivant l’apparition de la pathologie. Par ailleurs, les facteurs alimentaires interfèrent avec le développement de la DMLA et du T2D. Considérant l’épidémie mondiale de T2D d’une part, et l’allongement de l’espérance de vie d’autre part, les dépenses médico-sociales relatives à la prise en charge des patients atteints de T2D ou de DMLA sont à même de devenir un enjeu socioéconomique majeur. Le syndrome métabolique (SMet) est un des principaux facteurs de risque du T2D. Il peut ainsi être suggéré que limiter le développement du SMet pourrait potentiellement limiter l’incidence du T2D et de ses complications. Dans ce contexte, la consommation d’acides gras polyinsaturés à longue chaîne (AGPI-LC) de type oméga 3 fait partie des recommandations nutritionnelles pour la population afin de prévenir l’apparition du SMet et du T2D. Par ailleurs, une alimentation riche en AGPI-LC omega-3 est également associée à la réduction du risque de DMLA. En revanche, l’association entre T2D, RD et DMLA reste controversée, bien que quelques études basées sur des grandes cohortes rapportent une prévalence de DMLA augmentée chez les patients atteints de diabète ou de RD. Nos objectifs ont été d’évaluer premièrement si un SMet constituait un environnement favorable au développement des complications de type néovasculaires dans la rétine, et de tester secondairement l’efficacité d’AGPI-LC omega-3 dans la réduction des conséquences de ce SMet sur la rétine. Pour atteindre cet objectif, des rats ont été nourris avec un régime diabétogène enrichi en fructose afin de provoquer un SMet. Une néovascularisation choroïdienne a ensuite été induite en utilisant un modèle d’impacts laser au fond d’œil. Nous nous sommes intéressés tout d’abord à l’effet de ce régime à court terme et avons mis en évidence une diminution de la sensibilité des photorécepteurs de type cônes après 8 jours de régime, ainsi qu’une modification de l’expression des gènes et en particulier des sous-familles de cristallines. Ensuite, nos études se sont portées sur les effets de régime enrichi en fructose à long terme jusqu’à 6 mois. Le développement d’un SMet a été illustré par une augmentation de la masse grasse, une hyperinsulinémie, une hyperleptinémie et l’installation d’une stéatose hépatique. Ces rats ont développé une néovascularisation choroïdienne exacerbée après 1 et 3 mois de régime associée à une surexpression de facteurs pro-angiogéniques tels que VEGF et leptine .Une infiltration de macrophages dans la rétine et/ou l’activation des cellules microgliales résidentes a également été détectée. Les données électrorétinographiques ont suggéré une diminution de la sensibilité des photorécepteurs de type bâtonnets ainsi qu’une altération des fonctionnalités des cellules de la rétine interne à 6 mois. Dans un second temps, l’efficacité des AGPI-LC omega-3 (EPA+DHA) dans le but de réduire les conséquences du SMet dans la rétine a été testée. Nos données mettent en évidence qu’une forte dose d’EPA+DHA n’a cependant pas amélioré le SMet chez le rat.The retina is the association of the neurosensory tissue and the retinal pigment epithelium (RPE). Despite the presence of the blood retinal barrier, the retina is submitted to changes of the external milieu, including dietary modulation and environmental stresses. With advanced age, the exchanges of nutrients and elimination of cellular and metabolic wastes via the RPE become limited. Age-related Macular Degeneration (AMD) and Diabetic Retinopathy (DR) are the most prevalent retinal pathologies in Western adult populations before and after the age of 50 years, respectively. Geographic atrophy and neovascular AMD are advanced stages of age-related maculopathies. DR afflicts 60% of type 2 diabetic (T2D) patients in the first 15 years of the disease. Dietary factors interfere in the development of both AMD and T2D. Accounting the worldwide epidemics of T2D in the one hand, and the improvement of life expectancy in the other hand, medical care to the patients is expected to worsen the socioeconomic burden of both T2D and AMD. Metabolic syndrome (MetS) is one of the major risk factor for T2D. Lowering the development of MetS would potentially lessen the incidence of T2D, and its complications. The daily intake of omega 3 long chain polyunsaturated fatty acids (LC-PUFA) is now recommended by health agencies for the prevention of MetS. Meanwhile dietary omega 3 LC-PUFA are associated with reduced risk of AMD. The association between T2D, DR, and AMD remains controversial, although large-scale population-based studies have reported increased prevalence of AMD in patients with diabetes or DR. Our objectives were first to evaluate whether MetS would represent a favorable environment for the development of neovascular complications in the retina, and second to test the efficacy of omega 3 LC-PUFA to reduce the consequences of MetS in the retina. For that purpose, a pro-diabetogenic high fructose diet was fed to rats to induce MetS and choroidal neovascularization was triggered by laser impacts in the eye fundus. We focused first on short term diet periods, and showed impairment on cone photoreceptor sensitivity after 8 days, as well as changes in gene expression in relation to crystallin sub-families. A long term - up to 6 months - fructose diet period triggered MetS as illustrated by body fat increase, hyperinsulinemia, hyperleptinemia and liver steatosis. Rats exhibited exacerbated laser-induced choroidal neovascularization after 1 and 3 months of feeding, that was associated with up-regulation of genes coding pro-angiogenic factors such as VEGF and leptin, as well as infiltration of macrophages and/or activation of retinal microglia. Electroretinographic data showed decreased sensitivity of rod photoreceptors and inner retinal cell functionality at 6 months of feeding. In a second time, the efficacy of dietary omega 3 LC-PUFA (EPA plus DHA) to reduce the consequences of MetS in the retina was tested. Our data showed that a high dose of EPA+DHA in rats did not improve MetS. Furthermore, side effects were generated as illustrated by localized atrophy in the retina submitted to the combination of laser-impacts, and normal light exposure. These works allowed us to suggest that MetS generated a favorable environment in the retina for the development of neovascular complications. Meanwhile, the sensitivity of cones and rods was impaired by MetS. Accounting the deleterious long term effects of omega 3 LC-PUFA in the retina, caution may be taken while recommending massive supplementation with omega 3 LC-PUFA in the context of MetS