Applications of derivatives of pharmacological modulation of reactive oxygen species form for optimization of patients treated with chemotherapy

Les formes réactives de l’oxygène (FRO) ont un rôle bien établi dans l’oncogénèse et le fonctionnement des cellules tumorales en augmentant les capacités de prolifération et d’invasion cellulaire. Les FRO présentent une moindre toxicité dans les cellules normales où le niveau de stress oxydant est bas et les systèmes d’oxydoréduction opérationnels. Une modulation pharmacologique de l’équilibre d’oxydoréduction permet d’améliorer l’efficacité des molécules cytotoxiques qui agissent sur les FRO. L’activité anti tumorale de la chimiothérapie étant médiée en partie par le stress oxydant, nous nous sommes dans un premier temps intéressé aux variations du stress oxydant lors d’un traitement par le sorafenib (Nexavar©), un inhibiteur de tyrosine kinases. Nous avons mis en évidence une activité anti tumorale du sorafenib liée à l’augmentation de la production d’anion superoxyde par les cellules. Ce phénomène nous a permis d’identifier un marqueur prédictif d’efficacité du sorafenib, le dosage des Produits d’Oxydation Avancée des Protéines (AOPP), dans le sérum des patients cirrhotiques développant un carcinome hépatocellulaire. Sachant que l’efficacité anti tumorale des chimiothérapies conventionnelles passe en partie par l’induction de FRO, nous nous sommes intéressés dans un deuxième temps au mangafodipir, un modulateur du stress oxydant, qui est connu pour augmenter l’index thérapeutique des agents cytotoxiques in vivo. Le mangafodipir diminue les effets toxiques du stress oxydatif dans des cellules non tumorales et potentialise l’activité anti tumorale de l’oxaliplatine. Ces données nous ont conduits à explorer in vivo et in vitro le mécanisme de la neurotoxicité induite par l’oxaliplatine et le rôle protecteur du mangafodipir. Nous avons ainsi observé dans un modèle murin que le mangafodipir prévient la neurotoxicité induite par l’oxaliplatine au niveau de la gaine de myéline. Nous avons confirmé ces résultats chez l’homme lors d’une étude de phase II. Compte tenu des taux plus élevés de FRO dans les cellules tumorales par rapport aux cellules normales, plusieurs stratégies ont été proposées pour cibler sélectivement les tumeurs sans endommager les tissus sains avec des modulateurs du stress oxydant. Notre troisième axe de travail a eu pour objectif d’identifier et de valider de nouvelles molécules liées à la modulation des FRO. Cette étude a été réalisée dans le cadre d’un projet du programme Européen Pierre et Marie Curie (International Training Network 7-FP7-2007-1-1-ITN201114), au sein du réseau REDCAT. Cette collaboration a permis de concevoir et de synthétiser de nouveaux agents thérapeutiques, les organochalcogenes. Nous avons mis en évidence in vitro et in vivo le potentiel anti tumoral de cette nouvelle classe thérapeutique et principalement celui du composé LAB027. Le LAB027 présente une activité anti tumorale seul ou associé à l’oxaliplatine. L’ensemble de ces travaux nous a permis d’envisager l’évaluation précoce de l’efficacité du sorafenib par un marqueur du stress oxydant, les AOPP, de mettre en évidence l’effet anti-neurotoxique d’un mimétique de la superoxyde dismutase, le mangafodipir et d’identifier une nouvelle classe médicamenteuse en oncologie, les organochalcogènes. Ces optimisations thérapeutiques permettent d’envisager une meilleure prise en charge des malades traités par chimiothérapie afin d’optimiser l’efficacité des traitements utilisés en oncologie.Reactive oxygen species (ROS) forms have an established role in oncogenesis and tumor cell function by increasing the capacity of proliferation and cell invasion. ROS have a lower toxicity in normal cells where the level of oxidative stress is low and redox systems operational. Pharmacological modulation of redox balance enhances the effectiveness of cytotoxic molecules that act on the FRO. The anti-tumor activity of chemotherapy is mediated in part by oxidative stress, we initially interested in the changes of oxidative stress during treatment with sorafenib (Nexavar©), an inhibitor of tyrosine kinases. We have demonstrated anti-tumor activity of sorafenib due to increased production of superoxide anion by cells. This allowed us to identify a predictive marker of efficacy of sorafenib dosing Products Advanced Oxidation Protein (AOPP) in the serum of patients with cirrhosis develop hepatocellular carcinoma. Knowing that the antitumor efficacy of conventional chemotherapy is partly through the induction of ROS, we are interested in a second time mangafodipir, a modulator of oxidative stress, which is known to increase the therapeutic index of cytotoxic agents in vivo. Mangafodipir reduces the toxic effects of oxidative stress in non-tumor cells and potentiates the anti-tumor activity of oxaliplatin. These data led us to explore in vivo and in vitro the mechanism of neurotoxicity induced by oxaliplatin and the protective role of mangafodipir. We observed in a mouse model that mangafodipir prevents neurotoxicity induced by oxaliplatin in the myelin sheath. We confirmed these results in humans in a phase II study. Given the higher levels of ROS in tumor cells compared to normal cells, several strategies have been proposed to selectively target tumors without damaging healthy tissue with modulators of oxidative stress. Our third area of work has aimed to identify and validate novel molecules related to the modulation of ROS. This study was conducted as part of a project of the European Pierre et Marie Curie (International Training Network 7-FP7-2007-1-1-ITN201114) within the network REDCAT. This collaboration has led to the design and synthesis of new therapeutic agents, organochalcogenes. We have demonstrated in vitro and in vivo antitumor potential of this new therapeutic class and mainly composed of the LAB027. LAB027 the present anti-tumor activity alone or in combination with oxaliplatin. All of this work has allowed us to consider the early assessment of the effectiveness of sorafenib a marker of oxidative stress, the AOPP, highlight the anti-nerve of a superoxide dismutase mimetic, mangafodipir and identify a new class of drugs in oncology, organochalcogènes. These optimizations allow therapeutic consider better care of patients treated with chemotherapy to enhance the efficacy of treatments used in oncology