Effects of bezafibrate on the expression and régulation of xenobiotic metabolism enzymes and on the liver proteome in primary cultures of rat and human hepatocytes. Influence of the cellular redox status.

Le foie est le principal organe impliqué dans la biotransformation des xénobiotiques. Les cytochromes P450 (CYP) en sont des enzymes dés. Parmi elles, leCYP4A est impliqué dans rhydroxylatlon des acides gras et la biotransformation de médicaments, tels que le bézafibrate (BE2A), un hypolipémiant utilisé enthérapeutique humaine. Cette molécule a été montrée hépatocarcinogène chez les rongeurs mais cet effet n'a pas été rapporté chez l'Homme. H est doncimportant de connaître les mécanismes d'action impliqués dans les effets du BEZA chez l'Homme. Dans une première étude, nous avons étudié l'expression duCYP4A au niveau ARNm et apoprotéine ainsi qu'au niveau de son activité dans des cultures primaires d'népatocytes de rat et d'Homme traitées ou non par duBEZA et de la N-acétylcystéine, molécule précurseur du glutathion. Nous avons mis en évidence d'importantes différences Interespèces et l'influence del'environnement redox des cellules en termes de réponse aux Inducteurs. L'implication des récepteurs nucléaires PPARa, PXR et CAR et des CYP4A/3A/2B aensuite été évaluée pour expliquer les différences inter-espèces observées. D'autre part, nous avons montré pour la première fois que le BEZA diminuel'expression de l'ARNm de OATP2 chez le rat et la biodisponibilité des statines en utilisant un système de biochromatographie original. Enfin, nous avonsmontré que le BEZA, en fonction de l'environnement redox de la cellule, régule des protéines impliquées dans le métabolisme des acides gras et lipides, ainsique des biomarqueurs d'hépatocarcinogenèse chez l'Homme, ce qui pose réellement la question du bien-fondé de l'utilisation de cette molécule enthérapeutiqueThe liver is the main organ involved in biotransformation of xenobkrtics invotving the cytochrome P450 (CYP). Among thèse enzymes, the CYP4A participate in the