Characterisation of HCV entry inhibitors

L’infection par le Virus de l’Hépatite C (VHC) est un problème majeur de santépublique touchant environ 170 millions de personnes dans le monde. A l’heure actuelle, il n’existe aucun vaccin pour lutter contre le VHC et les traitements curatifs disponibles sont chers, donnent lieu à des effets secondaires très sévères et ne sont efficaces que pour une partie des patients. Le développement de nouvelles stratégies antivirales représente donc un enjeu crucial dans la lutte contre le VHC. Dans le but de développer de nouvelles molécules bloquant différentes étapes du cycle viral, une meilleure compréhension de chacune des ces étapes est nécessaire. Au cours de mon travail de thèse, nous avons étudier le mécanisme d’entrée du VHC dans ses cellules cibles, les hépatocytes. Dans un premier temps nous avons caractérisé un inhibiteur naturel de l’entrée du VHC, appelé EWI-2wint. Ce travail a notamment permis de mettre en évidence l’importance de la dynamique membranaire de l’un des récepteurs du virus, la protéine CD81, dans ce processus. Dans un second axe, nous avons étudié l’effet de la monensine sur l’infection par le VHC. Nous avons ainsi montré que cet inhibiteur pharmacologique bloque une étape tardive du processus d’entrée du VHC.L’ensemble des données accumulées au cours de ma thèse permettent de mieux comprendre le mécanisme d’entrée du VHC et ouvrent la voie au développement de nouveaux outils thérapeutiques.Hepatitis C, whose causal agent is called Hepatitis C Virus (HCV), is a global health burden with about 170 million people infected. Currently, no vaccine exists again HCV and treatments are effective for only a part of infected people. Therefore, new treatments are urgently needed, as well as a better understanding of the viral life cycle.To do so, we studied the entry process of HCV in its targets cells through the characterisation of HCV entry inhibitors. Firstly, we have shown that EWI-2wint, a natural inhibitor of HCV entry, blocks this process by changing the partitionning of CD81, one of the HCV receptors. In addition, we have studied the effect of monensin on HCV infection and found that this pharmacological inhibitor impairs a late step of HCV entry.Altogether, our results allow a better understading of the HCV entry process and open the way to the development of new therapeutic agents