Frontotemporal lobar degeneration : to a new classification, to new markers

Le terme dégénérescence lobaire frontotemporale ou FTLD définit un groupe hétérogène de maladies neurodégénératives caractérisé par des troubles du langage, du comportement et/ou moteurs qui résultent principalement d’une dégénérescence du cortex frontal et temporal. Cette hétérogénéité tant au niveau clinique, génétique que neuropathologique rend cette pathologie très complexe et il existe aujourd’hui un véritable problème de diagnostic différentiel des FTLD. Le diagnostic final des FTLD repose ainsi sur l’examen neuropathologique, la nature des lésions observées et leurs constituants moléculaires. La caractérisation de ces lésions a permis d’établir une classification des FTLD qui ne cesse d’évoluer avec la découverte de nouveaux acteurs moléculaires. À l’instar de nombreuses maladies neurodégénératives, les FTLD sont caractérisées par la présence de protéines agrégées dans les régions cérébrales affectées. Cependant, contrairement à la maladie d’Alzheimer (MA), ces agrégats ne sont pas toujours constitués des mêmes protéines. Ainsi, approximativement 40% des cas de FTLD présentent des agrégats composés de protéines Tau hyper et anormalement phosphorylées, et forment le groupe FTLD-Tau. Lorsqu’aucune pathologie Tau n’est détectée, les patients présentent généralement des inclusions neuronales cytoplasmiques ou intranucléaires immunoréactives pour la protéine TDP-43 (transactive response DNA binding protein 43), et constituent la sous-classe FTLD-TDP. Plus rarement, la protéine FUS (Fused in Sarcoma, FTLD-FUS) ou des protéines liées au système ubiquitine protéasome peuvent également s’agréger (FTLD-UPS). La génétique représente également une composante majeure des FTLD avec 10 à 15% des cas correspondant à des formes héréditaires dominantes. Les premières mutations furent découvertes sur le gène MAPT. Le gène de la progranuline (GRN) fut ensuite identifié comme fréquemment associé aux FTLD. Plus récemment, une répétition anormale d’héxanucléotides GGGGCC au sein du gène C9ORF72 (chromosome 9 open reading frame 72) a été montrée comme étant responsable d’un grand nombre de cas familiaux de FTLD. De manière moins fréquente, d’autres gènes tels que VCP (valosin containing protein) ou CHMP2B (charged multivesicular body protein 2B) peuvent aussi être associés à des cas familiaux de FTLD. Des années avant la découverte des principaux acteurs moléculaires des FTLD, des études ont décrit une perte partielle ou totale des protéines Tau physiologiques dans le tissu cérébral. A l’origine, ce phénomène fut observé dans un groupe de démences appelées DLDH pour démences sans signe histopathologique distinctif (plus tard appelé FTLD-ni pour no inclusion). En 2006, la majorité de ces cas a été reclassée en tant que FTLD-U (présence de lésions immunoréactives pour l’ubiquitine). En revanche, aucune étude ne s’est intéressée à cette perte de Tau depuis celle de Zhukareva et collègues en 2003. Au regard des récentes avancées sur la compréhension de la base moléculaire et génétique des FTLD, la pertinence de cette perte de Tau reste ainsi encore à déterminer. Dans ce contexte, ce travail de recherche a pour principal objectif d’étudier l’expression des protéines Tau au sein du tissu cérébral d’individus sains ou atteints de différents troubles neurodégénératifs (MA, FTLD-Tau, FTLD-TDP-GRN, FTLD-TDP-C9ORF72, FTLD-TDP et FTLD-FUS sporadiques) en utilisant la technique d’immunoempreinte. De manière remarquable, nous avons mis en évidence une réduction significative de Tau, et ce, spécifiquement chez les patients FTLD-TDP-GRN. Ainsi, nos résultats démontrent que ces cas, appelés FTLD-TDP-GRNltau (pour low Tau protein level), caractérisés par une altération synaptique et une astrogliose très importante, pourraient constituer un groupe distinct dans la classification des FTLD [...]FTLD is a clinical syndrome mainly characterized by progressive deterioration in behavior, personality and/or language resulting from progressive frontal and temporal degeneration. In addition, movement disorder can also be frequently observed. Given this phenotype variability, FTLD clinical diagnosis remains difficult and uneasy to establish with certainty.The final diagnosis relies on neuropathological examination of the brain, the characteristics of these brain lesions and their molecular basis. Indeed, as many neurodegenerative diseases, FTLD are characterized by the presence of protein aggregates in the affected brain regions. However, in contrast to the well-characterized nature of protein inclusions in Alzheimer’s disease (AD), proteinaceous aggregates in FTLD can be composed of different proteins. Thus, approximatively 40% of FTLD cases display aggregates made of abnormally and hyperphosphorylated Tau proteins and constitute the FTLD-Tau subclass. However, most of FTLD brains are negative for Tau inclusions and exhibit neuronal cytoplasmic and/or nuclear inclusions immunoreactive for transactive response DNA binding protein 43 (TDP-43) and constitute the FTLD-TDP subclass). To a lesser extent, another protein called FUS (Fused in Sarcoma protein) is found in aggregates that are Tau and TDP-43 negative. This subclass is thus named FTLD-FUS. Finally, inclusions negative for Tau, TDP-43 or FUS are observed in rare cases of FTLD and associated with ubiquitin-proteasome system related proteins (FTLD-UPS).Gene mutations also play an important role in FTLD with 30 to 50% of patients reporting a positive family history of FTD and 10 to 15% of patients corresponding to dominantly inherited form. Firstly described are the MAPT mutations. Mutations in the progranulin gene GRN were then found to be the most frequent mutations associated with FTLD. More recently, two studies demonstrated that expanded hexanucleotide GGGGCC repeats in a noncoding region of the chromosome 9 open reading frame 72 (C9ORF72) gene was responsible for a large proportion of FTLD. Less frequently mutations in the valosin containing protein (VCP) gene or charged multivesicular body protein 2B (CHMP2B) gene are also found associated with FTLD.Prior to the discovery of the main molecular actors of FTLD, studies described a partial or total loss of soluble or physiological Tau protein expression in both grey and white matter. This loss of Tau was originally found in a subset of dementia called DLDH for Dementia Lacking Distinctive Histopathology (renamed later FTLD-ni for FTLD with no inclusion). In 2006, most of these cases were reclassified as FTLD-U (presenting with ubiquitin positive inclusions). However, additional investigation with specific regards to this loss of Tau expression has not been reported since Zhukareva et al. in 2003. With the progress in genetics and neuropathology of FTLD, the question of whether this reduction of Tau expression is seldom remains ill-defined.This work takes place in this context whose primary goal was to investigate human brain Tau protein expression in Control, AD, FTLD-Tau, FTLD-TDP-GRN, FTLD-TDP-C9ORF72, sporadic FTLD-TDP and sporadic FTLD-FUS brains using western blot analysis. Remarkably, we demonstrated a huge reduction of all six human brain Tau isoforms only in a subset of FTLD-TDP brains with mutation on the GRN gene. Thus, our data clearly suggest that these specific cases, referred to as FTLD-TDP-GRNltau (for low levels of Tau protein), could be part of the current classification as a distinct entity with more severe synaptic dysfunction and astrogliosis. Beside this, we also performed a comparative proteomic study between the different FTLD sub-classes in order to find common physiopathological mechanisms