Oxaprolines and oxadiazine-3,6-diones : original scaffolds for synthesis, biological evaluation and conformational studies of a novel class of peptidomimetics

Ces travaux de thèse s’inscrivent dans un projet à long terme concernant le développement de nouveaux composés peptidomimétiques à motif oxaprolines et oxadiazine-3,6-diones présentant des activités biologiques ou des potentiels de structuration intéressants. En particulier, nous nous sommes attachés à synthétiser différents mimes du peptide Pro-Leu-Gly-NH2, un modulateur allostérique des récepteurs D2 de la dopamine. Ces dérivés ont présenté une activité sur des cellules du striatum supérieure en comparaison avec les valeurs obtenues avec le peptide de référence PLG. D’autre part, notre intérêt pour des structures de type oxadiazine-3,6-diones (Oxd), des motifs très peu décrits dans la littérature, nous a permis d’accéder à une librairie de 1,2,4- et d’1,2,5-Oxd, que nous avons par la suite insérée dans de courtes séquences peptidiques, valorisées comme mime potentiel de beta-turn. Enfin, au cours de ces travaux de doctorat, une nouvelle méthodologie de clivage chimiosélectif de groupements protecteurs a été développée. Cette stratégie originale, basée sur l’utilisation de MgI2 dans le THF sous irradiation micro-ondes, a permis de mettre en évidence de nouvelles orthogonalités telles que le maintien d’un groupement Fmoc lors d’un clivage d’un ester éthylique ou méthylique, ou encore de la résine de Merrifield.This work is a part of a long-term project aiming to develop original oxaproline and oxadiazine-3,6-diones peptidomimetics with biological activities or potential folding properties. Especially, we proposed an access to various mimetics of the Pro-Leu-Gly-NH2 peptide (PLG), an allosteric modulator of the dopamine D2 receptor. The synthesized derivatives revealed to exhibit higher activity on striatum cells than the PLG initial reference.Moreover, our interest for the poorly described oxadiazine-3,6-diones (Oxd) scaffolds led us to access to a library of 1,2,4- and 1,2,5- Oxd, that we are able to efficiently insert into short peptide sequences with potential beta-turn inducing properties.Finally, during this Ph.D work, an unprecedented methodology for the chemoselective cleavage of protecting groups was developed. Using MgI2 in THF under microwave irradiations, this strategy highlighted novel orthogonalities such as the conservation of the Fmoc protecting group during ethyl or methyl ester deprotection, or even, during the Merrifield resin cleavage