Prevention of heart failure by the antagonisation of the mineralocorticoid receptor in the context of metabolic syndrome : an integrative study of the phenome, transcriptome and miRNome

L’utilisation d’antagonistes du récepteur aux minéralocorticoïdes (ARM) a prouvé son efficacité dans le traitement de l’insuffisance cardiaque (IC). Un des facteurs de risque majeur de l’IC, le syndrome métabolique (SMet), est également associé à une production augmentée d’aldostérone et une activation excessive de son récepteur. Dans ce contexte, nous avons émis l’hypothèse que l’utilisation des ARM pouvait être appliquée pour cibler les facteurs de risques du SMet et prévenir la progression subséquente vers l’IC. Dans ce projet, des rats Spontanément Hypertendus et développant une IC (rats SHHF) portant ou non une mutation du récepteur de la leptine (« cp ») conduisant à un SMet (respectivement SHHFcp/cp et SHHF+/+) ont été utilisés comme modèle expérimental. Les animaux ont reçu soit un placebo soit le traitement ARM (Eplérénone, Eplé) dès l’âge de 1.5 à 12.5 mois et leurs paramètres métaboliques et cardiovasculaires ont été régulièrement évalués. Les fonctions moléculaires altérées dans le coeur et le tissu adipeux lors du développement du SMet et la progression de l’IC, ainsi que celles modulées par l’action de l’Eplé ont été caractérisées par l’analyse du transcriptome et miRNome des animaux. Nos résultats montrent que les rats SHHFcp/cp développent à 12.5 mois une hypertrophie cardiaque excentrique associée à une dilatation du ventricule gauche (VG) et une fraction d’éjection diminuée comparés aux SHHF+/+. Alors que l’Eplé ne modifie pas les paramètres métaboliques et cardiovasculaires des SHHF+/+, Les rats Eple-SHHFcp/cp présentent une moindre prise de masse corporelle ainsi qu’une moindre dyslipidémie. Sans effet sur la pression artérielle (PA), ni le transcriptome et miRNome adipeux, les animaux SHHFcp/cp traités présentent en outre une moindre dilatation et hypertrophie de leur VG, une fraction d’éjection, un temps de relaxation isovolumique et un ratio E/A plus élevés. Les analyses du transcriptome et miRNome cardiaques révèlent que l’Eplé induit une diminution significative de l’expression de gènes impliqués dans le remodelage et l’inflammation myocardiques ainsi qu’une augmentation de l’expression de gènes relatifs à l’oxydation des acides gras dans le coeur. L’intégration et l’exploration bioinformatique des profils d’expression du transcriptome et du miRNome ont permis d’établir des réseaux de régulation de l’expression génique potentiellement impliqués dans les mécanismes physiopathologiques à l’oeuvre chez les rats SHHF obèses et dans ceux impactés par le traitement. Dans leur ensemble, nos données montrent que l’initiation d’un traitement ARM lors du développement du SMet permet d’atténuer l’obésité et la dyslipidémie et d’améliorer les paramètres de structure et fonction cardiaque. De façon intéressante, ces effets cardioprotecteurs sont obtenus via des mécanismes indépendants de la diminution de la PA, les analyses du transcriptome/miRNome cardiaque indiquent un mécanisme basé sur une diminution des processus de remodelage et d’inflammation ainsi qu’ une restauration de la fonction de métabolisme énergétique des acides gras au niveau myocardiqueMineralocorticoid Receptor Antagonists (MRA) are clinically beneficial in individuals with chronic heart failure (HF). One of the major risk factors for HF, the metabolic syndrome (MetS), has been also reported to be associated with increased aldosterone production and excessive MR activation. In this context, we hypothesized that the use of MRA could be applied to target the MetS features and prevent the subsequent progression towards HF. In this project, Spontaneously Hypertensive Heart failure rats (SHHF) carrying or not a mutation in the leptin receptor (« cp ») leading to MetS development (SHHFcp/cp and SHHF+/+respectively) were used as experimental model. Animals from both genotypes were given either the selective MRA (Eplerenone, Eple) or placebo from 1.5 to 12.5 months of age and their metabolic and cardiovascular parameters were regularly monitored. The molecular functions altered in the heart and visceral adipose tissues as MetS develops and progresses towards HF as well as those modulated by Eple action were characterized by the analysis of animal’s transcriptome and miRNome. Our data showed that SHHFcp/cp exbiting MetS developed at 12.5 months of age eccentric cardiac hypertrophy associated with left ventricular (LV) dilatation and reduced ejection fraction (EF) as compared to SHHF+/+. While Eple did not induced differences in metabolic and cardiovascular phenotypes in SHHF+/+ rats, Eple-SHHFcp/cp had lower body weight gain and less dyslipidemia. Without effects on blood pressure (BP) and adipose transcriptome and miRNome, Eple-SHHFcp/cp rats had lower LV dilatation and hypertrophy, higher ejection fraction, isovolumic relaxation time and E/A ratio. Transcriptome and miRNome analysis of cardiac tissues revealed that Eple markedly reduced the expression of several genes involved in cardiac remodeling and inflammatory processes and increased the expression of genes related to cardiac fatty acid oxidation and metabolism. The integration and the bioinformatic exploration of transcriptome and miRNome expression profiles allowed the construction of gene regulatory networks potentially involved in the physiopathological mechanisms occuring in the SHHFcp/cp rats and those impacted by the treatment. Altogether, our data demonstrated that treatment with Eple during MetS development attenuated SHHFcp/cp weight gain and dyslipidemia contributing to the amelioration of their cardiac structural and functional parameters. Interestingly, those beneficial cardioprotective effects were obtained via mechanisms independent of BP lowering, the analysis of cardiac transcriptome/miRnome revealed that Eple may have acted by depressing cardiac remodeling and inflammatory processes and restoring the function of fatty acid metabolism in the myocardiu