The TNF/TNFR2 pathway as a new target for immune checkpoint therapy in allogeneic stem cell transplantation

Les lymphocytes T régulateurs (Treg) sont des cellules capables de moduler la réponse immunitaire allogénique dans les deux sens. En effet, il a d'abord été démontré dans des modèles expérimentaux de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) chez la souris que l’élimination des Treg pouvait accentuer la GVHD, alors qu’une thérapie cellulaire à base de Treg peut la contrôler. Ces modèles pré-cliniques ont conduit au développement d'essais cliniques de thérapie cellulaire avec des résultats très prometteurs dans l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (alloHSCT). Cependant, les procédures d’élimination des Treg ainsi que leur production restent difficiles à développer en grade clinique limitant ainsi leur utilisation. Il est donc essentiel d'avoir une meilleure compréhension des facteurs impliqués in-vivo dans l’effet des Treg au cours de l’alloHSCT afin de développer des approches thérapeutiques alternatives.Plusieurs études ont montré qu'en l'absence de cellules T effectrices, l’effet suppresseur des Treg est altéré. Etant donné que le TNFαest une cytokine centrale abondamment produite par les cellules T au cours de la GVHD, nous avons testé si dans ce contexte les Treg étaient également dépendent d’une signalisation via le TNFα. Pour tester cette hypothèse, nous avons utilisé trois approches expérimentales différentes bloquant l’interaction TNF/TNFR2 dans notre modèle de GVHD expérimentale. Nous révélons pour la première fois une dépendance complète au TNFα des Treg en termes de capacités suppressives in-vivo. Nous montrons également que la seule inhibition de la production de TNFα par les cellules T du donneur est suffisante pour abolir complètement l'effet suppresseur des Treg. Nous pensons que nos résultats ouvrent la voie vers le développement d’une nouvelle approche thérapeutique ciblant les points de contrôle de la réponse immunitaires afin de moduler l’alloréactivité après alloHSCT. En effet, l'inhibition de la voie TNF/TNFR2 pourrait potentialiser l'effet GVL des lymphocytes T du donneur en bloquant l'effet des Treg. Inversement, l’alloréactivité pourrait être fortement réduite ce qui aboutirait au contrôle de la GVHD par l’utilisation d’une molécule agoniste du TNFR2 qui permettrait d’augmenter les Treg ex-vivo.Regulatory Tcells (Treg) are key target cells to modulate in both ways the allogeneic immune response. Indeed, it was initially demonstrated in experimental mouse models of graft-versus-host disease (GVHD) that Tregs depletion could intensify the disorder whereas cell therapy using Tregs allowed to efficiently prevent experimental aGVHD. These pre-clinical models led to the development of clinical trials of Treg-based cell therapy with already very promising results in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (alloHSCT). However, the procedures of ex-vivo Tregs depletion as well as Tregs production remain difficult to develop at clinical grade thus limiting their dissemination. It is therefore critical to have a better understanding of factors involved in-vivo in these Treg-dependent effects in alloHSCT to develop alternative therapeutic approaches.Previous studies showed that in the absence of effector Tcells, suppressive effect of Tregs was significantly altered. Since TNFα is a central cytokine abundantly produced by Tcells during aGVHD, we tested whether in the context of alloHSCT the Tregs effect also depends on TNFα signaling. To test this hypothesis, we used three different experimental approaches to prevent TNF/TNFR2 interaction in our model of experimental aGVHD. We revealed for the first time a complete TNFα dependency for Tregs in terms of suppressive capacity in-vivo. We also showed that the sole inhibition of TNFα production by donor Tcells was sufficient to completely abolish the Tregs suppressive effect. We believe that our results pave the way for a novel immune checkpoint therapy to modulate alloreactivity after alloHSCT. Indeed, TNFα inhibition could potentiate the GVL effect of donor lymphocyte by blocking Treg effect. On the other hand, the alloreactivity could be strongly reduced to control GVHD by using TNFR2 agonist molecules in order to expand Tregs ex-vivo