Implication of the TIP60 acetyltransferase in pericentrometric heterochromatin maintenance in mammals

Au sein du noyau des cellules eucaryotes, la molécule d'ADN s'enroule autour de protéines histones, formant la chromatine. Ce mécanisme de compaction est dynamique selon les régions et les processus en cours, régulant l'accès à l'ADN. Pour exemple, la transcription d'un gène nécessite localement la décompaction de la chromatine, ce qui permet l'accès à la machinerie de transcription. Au contraire, La répression de ce gène sera corrélée à une forme compactée de cette portion de chromatine. Le phénomène d'acétylation des histones est associé à une décompaction. Les régions d'hétérochromatine (forme compactée considérée comme peu dynamique et peu transcrite) sont donc pauvres en acétylations d'histones. Pourtant des études chez la levure, suggèrent la présence de ces acétylations de manière fine dans l'hétérochromatine afin d'en permettre la plasticité. De récentes données chez la souris impliquent ces acétylations dans la compaction via le recrutement de protéines à doubles bromodomaine (BET). Notre vision de la fonction des acétylations d'histones est donc en train de changer. Les péricentromères sont des zones d'hétérochromatine dont la compaction correcte est nécessaire pour le bon déroulement de la ségrégation des chromosomes lors de la division cellulaire. Ici nous travaillons sur des cellules de souris SUV39H 1/2 -/-, où la voie classique de compaction des péricentromères est défectueuse. Nos données nous permettent de poser un modèle où l'acétyltransférase TIP60 est recrutée à l'hétérochromatine péricentromérique dans les cellules SUV39H 1/2 -/-, où elle maintient la compaction en acétylant H4K12, permettant le recrutement d'une protéine à double bromodomaine. Ceci constitue un nouveau cas de compaction via une acétylation d'histone et une protéine BET chez les mammifères. Cette voie alternative de compaction pourrait être utilisée par les cellules lors de déstructurations de ces régions au cours de divers processus physiologiques, ou pathologiques, comme dans le cadre des cancers. En effet, c'est la première fois qu'un rôle de TIP60 est décrit aux péricentromères, région importante pour la stabilité génétique de la cellule, ce qui est cohérent avec la fonction connue de suppresseur de tumeur de TIP60.In eukaryote cells, DNA is wrapped around histones proteins, organizing a nucleo-proteic structure called chromatin. Chromatin can compact or decompact itself in a very dynamic manner, depending on specific regions and processes. One example is that, to be transcribed, a gene needs chromatin to be in a decompacted state, whereas transcriptional repression will correlate with compacted chromatin. Among mechanisms implicated in this dynamics, histones acetylation is largely associated with chromatin decompaction. Thus, compacted chromatin, called heterochromatin, is generally considered as hardly dynamic with hypo-acetylated histones. However, studies in yeast suggest the involvement of histone acetylation in heterochromatin in order to allow its plasticity. Moreover, recent data in mouse directly involve histone acetylation in compaction processes via double bromodomain proteins (BET) recruitment, shedding a new light on the biological function of histones acetylation. Pericentromeres are heterochromatin regions whose correct compaction is critical to allow normal chromosome segregation during cell division. Here, we used SUV39H 1/2 -/- mouse cells, in which the classical pericentromeric heterochromatin pathway is affected. Our results support a model in which the histone acetyl transferase TIP60 is recruited to pericentromeres in SUV39H 1/2 -/- cells, allowing compaction by H4K12 acetylation and BET proteins recruitment, which constitute a new example of acetylation-mediated compaction via a BET protein in mammals. This back-up compaction pathway may be used by the cell in physiological or pathological contexts with defective pericentric heterochromatin, such as some types of cancers. Indeed, this is the first time that TIP60 is implicated in pericentromeres, an important structure for genetic stability, which makes sense with the known function of TIP60 as a tumor suppressor