Regulation and functions of CDC25A in acute myeloid leukemia with FLT3-ITD mutation

Nous avons étudié la régulation et les fonctions de Cell division cycle 25A (CDC25A), phosphatase impliquée dans l'activation des cyclin-dependent kinases durant le cycle cellulaire, dans les leucémies aiguës myéloïdes portant la mutation de la tyrosine kinase Fms-Like Tyrosine kinase 3 (FLT3) FLT3-ITD, de mauvais pronostic. Nous montrons que CDC25A est une cible précoce en aval de FLT3-ITD, contrairement aux autres protéines du cycle cellulaire, par un mécanisme impliquant STAT5. L'inhibition de CDC25A était à l'origine d'une inhibition de la prolifération et d'une réinduction de la différenciation des cellules primaires ou de lignées FLT3-ITD, in vitro et in vivo, en faisant une cible prometteuse dans les LAM avec la mutation FLT3-ITD. Enfin, nous avons évalué la valeur pronostique de l'expression de CDC25A au niveau ARN messager et protéique sur une série de patients traités au CHU de Toulouse par chimiothérapie intensive.We studied the regulation and functions of Cell division cycle 25A (CDC25A), a phosphatase involved in the activation of the cyclin-dependent kinases during the cell cycle, in acute myeloid leukemia baring the mutation of the tyrosine kinase Fms-Like Tyrosine kinase 3 (FLT3) FLT3-ITD, which confers adverse prognosis. We show that CDC25A is an early target downstream of FLT3-ITD, contrarily to other cell cycle proteins, by a mechanism involving STAT5. CDC25A inhibition gives rise to inhibition of proliferation and reinduction of differentiation in FLT3-ITD primary cells and FLT3-ITD cell lines, in vitro and in vivo. CDC25A appears as a promising target in FLT3-ITD acute myeloid leukemia. We finally evaluated the prognostic value of CDC25A expression, at the mRNA and proteic level in a series of patients treated by intensive chemotherapy at Toulouse University Hospital