Involvement of syndecan-4 intracellular domain in RANTES/CCL5-induced angiogenesis and monocyte recruitment

L’athérosclérose est caractérisée par la formation d’une plaque d’athérome au niveau de la paroi d’un vaisseau sanguin. L’infiltration monocytaire participe à la phase précoce du développement de la plaque d’athérome. Le risque de rupture de la plaque est accru suite à sa néo-vascularisation. La chimiokine Regulated upon Activation, Normal T-cell, Expressed and Secreted (RANTES/CCL5) est impliquée dans le recrutement monocytaire. De plus, elle exerce un effet pro-angiogénique de manière dépendante de sa fixation aux glycosaminoglycanes (GAG) endothéliaux. Les syndécanes (SDC) sont des protéoglycanes transmembranaires à chaînes GAG exprimés par les cellules endothéliales. Le but de cette étude est de déterminer l’implication du domaine intracellulaire du SDC-4 dans l’angiogenèse et le recrutement monocytaire induits par la chimiokine RANTES/CCL5. Des mutants intracellulaires du SDC-4 ont été développés pour étudier le rôle de la PKC-α, de la liaison du PIP2 ou de protéines à domaine PDZ dans l’angiogenèse et le recrutement monocytaire induits par RANTES/CCL5. Nos résultats montrent que la chimiokine RANTES/CCL5 stimule l’angiogenèse et le recrutement monocytaire par le biais d’une signalisation intracellulaire induite par le domaine intracellulaire du SDC-4, activant notamment la PKC-α. Le développement de thérapies ciblant l’activation du SDC-4 pourrait permettre de réguler les effets physiopathologiques exercés par RANTES/CCL5.Atherosclerosis is a pathology characterized by the formation of an atheroma plaque in the blood vessel wall. Monocyte infiltration participates to the early phase of atheroma plaque development. Plaque rupture is induced by its neovascularization. The chemokine Regulate upon Activation, Normal T-cell, Expressed and Secreted (RANTES/CCL5) is involved in monocyte recruitment. Moreover, RANTES/CCL5 induces angiogenesis through its binding to endothelial glycosaminoglycans (GAG) chains. Syndecans (SDC) are transmembrane proteoglycans with GAG chains expressed at the membrane of endothelial cells. The aim of this study is to analyze the involvement of SDC-4 intracellular domain in RANTES/CCL5-induced angiogenesis and monocyte recruitment. SDC-4 intracellular mutants were developed to analyze the role of PKC-α, PIP2 binding or PDZ domain proteins in RANTES/CCL5-induced angiogenesis and monocyte recruitment. Our data show that RANTES/CCL5 induces angiogenesis and monocyte recruitment through intracellular signaling, including the activation of PKC-α, mediated by SDC-4 intracellular domain. The development of new therapeutic strategy targeting SDC-4 activation may counteract RANTES/CCL5 physiopathological effects