Impact of (pro)NGF-dependent transactivation of cell membrane receptors in cancers

Le laboratoire INSERM U908 a montré que le Nerve Growth Factor (NGF) et son précurseur, le proNGF, sont impliqués dans l’agressivité des tumeurs mammaires via des effets sur la croissance, l’angiogenèse ou encore la migration/invasion. Pour autant, aucunes thérapies ciblées n’a à ce jour été approuvée suite à des essais cliniques de traitements visant à inhiber les effets du (pro)NGF et de leurs récepteurs dans les cancers. Ces résultats indiquent que la phosphorylation de TrkA est nécessaire mais pas suffisante pour expliquer le(s) mécanisme(s) par lequel(s) le NGF ou son précurseur participe(nt) au développement tumoral. L’obtention de lignées tumorales résistantes au lestaurtinib est un phénomène rapide, nous avons donc émis l’hypothèse que la signalisation de TrkA indépendante de sa phosphorylation existe de façon « innée » dans les cellules tumorales. Par l’analyse protéomique, nous avons ainsi découvert que le NGF induit le recrutement de CD44 et d’une cascade de signalisation p115RhoGEF/RhoA/ROCK1 (Aubert L*, Guilbert M* et al, Oncotarget, 2015 ; *co-premier auteur). Nous avons ainsi montré que le NGF via le complexe TrkA/CD44 induit la migration et l’invasion des cellules cancéreuses de sein in vivo, et augmente la tumorigénicité in vivo. Quant au proNGF, j’ai pu observer qu’il induit l’internalisation de l’EGFR par la phosphorylation du résidu Y1068. Il en résulte une diminution des effets prolifératif et pro-invasif de l’EGF dans les cellules tumorales. Ces résultats fondamentaux sont tout à fait intéressants même s’ils nécessitent leurs consolidations et doivent permettre de démontrer le caractère pronostic de la détection de TrkA et ses corécepteurs dans le cancer. Ainsi nos études permettront le développement de thérapie ciblée par des firmes pharmaceutiques.The INSERM U908 unit has showed that Nerve Growth factor (NGF) and its precursor (ProNGF) are implicated in tumor agressivness via their effects on growth, angiogenesis or migration/invasion and metastasis. Nevertheless, (pro)NGF and their receptors targeted therapies failed to demonstrate efficiency and clinical trial are disappointing. These results indicate that TrkA phosphorylation is not sufficient to explain molecular mechanisms of (pro)NGF effects on tumors. Indeed, we obtained lestaurtinib resistant cell lines within 3 weeks of treatment which indicated that resistant mechanisms are innate. So, by functional proteomics analyses, we described that NGF induced the formation of TrkA/CD44 complex and then the recruitment of p115RhoGEF/RhoA/ROCK1 signalling cascade (Aubert L*, Guilbert M* et al, Oncotarget, 2015 ; *equally contributed to this work). We showed that CD44 mediated effects participate to invasive effects of NGF in vitro, and in vivo, we demontrated that CD44 increases NGF induced tumoriginicity. In a second part, I observed that the proNGF regulated EGFR turn over through its phosphorylation on Y1068. This effect on EGFR decreased proliferative and pro-invasive effects of EGF in cancer cells. These fundamental results are interesting and need to be consolidated to ensure development of prognosis or targeted therapies