Consequences of specific endothelial deletion of PAI-1 on gut's radiation-induced response

Les lésions radiques aux tissus sains représentent un réel problème de santé publique, puisqu’elles constituent l’un des principaux facteurs limitants des traitements radiothérapeutiques. Les concepts qui entourent leur pathogenèse ont progressivement évolués vers une vision intégrée de la pathogénèse, qui implique l’ensemble des compartiments qui composent le tissu cible. Parmi eux, l’endothélium semble tenir une place centrale dans la séquence d’évènements interdépendants qui conduisent au développement des lésions radiques. Grâce à l’utilisation de nouveaux modèles murins transgéniques, ce travail de thèse fournit la démonstration directe d’un continuum endothélium-dépendant dans l’évolution des lésions intestinales radiques. En effet, la modification du phénotype endothélial grâce à la délétion ciblée du gène SERPINE1, choisi du fait de son rôle clé dans le développement de l’entérite radique, influence différents paramètres du développement de la pathologie. Ainsi, les souris PAI-1 KOendo présentent une meilleure survie, ainsi que des atteintes tissulaires précoces et tardives moins sévères, après irradiation localisée du grêle. En outre, ces animaux présentent une diminution du nombre de cellules intestinales apoptotiques dans les heures qui suivent l’irradiation, de la densité de l’infiltrat de macrophages une semaine après irradiation, ainsi qu’une polarisation différentielle de ces macrophages tout au long du processus physiopathologique. Dans une volonté de protéger les tissus sains des effets secondaires de la radiothérapie sans entraver le traitement anti-cancéreux, l’intérêt de PAI-1 comme cible thérapeutique laisse peu de place aux doutes.Radiation-induced injury to healthy tissues is a real public health problem, since they are one of the most limiting factors that restrict efficiency of radiation therapy. Concepts surrounding the development of radiation-induced damage have gradually evolved into a contemporary and integrated view of the pathogenesis, involving all compartments of target tissue. Among them, endothelium seems to be central in the sequence of interrelated events that lead to the development of radiation-induced damage, although there are rare concrete elements that support this concept. By using new transgenic mouse models, this PhD project provides a direct demonstration of an endothelium-dependent continuum in evolution of radiation-induced intestinal damage. Indeed, changes in the endothelial phenotype through targeted deletion of the gene SERPINE1, chosen because of its key role in the development of radiation enteritis, influences various parameters of the development of the disease. Thus, lack of PAI-1 secretion by endothelial cells significantly improves survival of the animals, and limits severity of early and late tissue damage after a localized small bowel irradiation. Furthermore, these mice partially KO for PAI-1 showed a decrease in the number of apoptotic intestinal stem cells in the hours following irradiation, a decrease in the macrophages infiltrate density one week after irradiation, and a change in the polarization of macrophages throughout the pathophysiological process. In an effort to protect healthy tissues from radiation therapy side effects, without hindering the cancer treatment, PAI-1 seems to be an obvious therapeutic target