Role of prostaglandin E2 and hydrogen sulfide in the physiopathology of human saphenous veins

Malgré une prévalence importante, les varices de la veine saphène sont peu étudiées. Le but de notre étude a été de comprendre le rôle de la prostaglandine (PG) E₂ et du sulfure d’hydrogène (H₂S) dans cette pathologie. La PGE₂ est un lipide bioactif qui peut contrôler le tonus vasculaire et induire l’activation des métalloprotéinases matricielles (MMP). Des études récentes ont montré que la production de cette PG peut être régulée par l’H₂S. Ce gaz endogène serait fortement impliqué dans le système cardiovasculaire. Nos études ont montré que la PGE₂ est largement produite par les parois des veines saphènes saines (SV) et par leurs graisses périvasculaires ; de plus, elle induit la vasorelaxation de ces veines en activant le récepteur EP4. Dans les varices, nous avons mesuré l’absence ou des concentrations réduites de nombreux marqueurs de l’inflammation en comparaison des SV. Ainsi, les contenus en PGE₂ et du récepteur EP4 sont diminués dans les varices. Cette dérégulation entraîne un déficit de l’activation des MMP et induit l’expression de leurs inhibiteurs endogènes (TIMP). Dans la paroi des varices, la diminution du ratio MMP/TIMP calculé à partir de nos résultats peut expliquer l’accumulation des collagènes. Finalement, nos expériences ont montré que le taux d’H₂S endogène est deux fois plus élevé dans les varices par rapport aux SV et que ce gaz inhibe la synthèse de PGE₂. En conclusion, l’H₂S serait responsable de l’épaississement de la paroi des veines saphènes variqueuses. Il pourrait jouer un rôle protecteur en renforçant la paroi vasculaire pour résister à la stase veineuse. Ce remodelage permettrait d’éviter l’ectasie veineuse et une rupture de la paroi.Despite its high prevalence, the varicose vein pathology is poorly studied. The aim of our study was to understand the role of prostaglandin (PG) E₂ and hydrogen sulfide (H₂S) in this pathology. PGE₂ is involved in the control of the vascular tone and this bioactive lipid participates to the vascular wall remodeling by activating metalloproteinases (MMP). Recent studies have shown that hydrogen sulfide (H₂S), an endogenous gas, could be involved in the cardiovascular system and can regulate PGE₂ production. Our experiments have shown that PGE₂ is significantly produced by vascular wall or by the perivascular adipose tissue of human healthy saphenous veins (SV). Furthermore, PGE₂induces a potent vasorelaxation after the activation of its EP4 receptor. In varicose veins, we have measured the absence or a weak concentration of several inflammatory markers in comparison to SV. PGE₂ and EP4 contents were decreased in varicose veins. This regulation involves a lack of MMP activation and induces MMP inhibitor expression (TIMP). Our results indicate that the MMP/TIMP ratio is decreased involving an extracellular matrix accumulation and in particular of collagen in the vascular wall of varicosity. Furthermore, our experiments show that in the pathological veins H₂ S content is up-regulated (2 fold) and this gas inhibits the PGE₂ production. In conclusion, H₂ S could be responsible for the vascular wall thickening in human varicose veins. This mechanism could be protective, H₂ S effect could strengthen the vascular wall in order to resist at the venous stasis. This vascular wall remodeling could avoid ectasic segment formation and a venous wall rupture