Influence of cIAP1 on cell proliferation

La protéine cIAP1 (cellular Inhibitor of Apoptosis Protein-1) de la famille des IAP (Inhibitor of Apoptosis Protein) est une E3 ubiquitine ligase qui présente des propriétés oncogéniques. Notre équipe s’intéresse aux processus permettant la différenciation des monocytes en macrophages. Au cours de la différenciation de nombreux modèles cellulaires (macrophages, cellules dendritiques, cellules épithéliales du colon, cellules souches hématopoïetiques, cardiomyocytes), cIAP1 sort du noyau pour se relocaliser dans le cytoplasme. La plupart des fonctions connues de cIAP1 sont liées à sa localisation cytoplasmique où elle est un régulateur important des voies de signalisation des récepteurs du TNFα et de NF-κB. Lors de la différenciation macrophagique, nous avons montré que cIAP1, une fois dans le cytoplasme, induit la dégradation de TRAF-2, un adaptateur moléculaire impliqué dans la transduction du signal des voies des récepteurs du TNFα et de NF-κB. Cette dégradation bloque la voie canonique de NF-κB et est essentielle à la différenciation terminale des monocytes en macrophages qui nécessite une activation transitoire de cette voie de signalisation. Cependant, cIAP1 est principalement exprimée dans le noyau de différents types cellulaires ce qui n’est pas en accord avec son rôle dans la signalisation cellulaire. Mon objectif a donc consisté à identifier les fonctions nucléaires de cIAP1 dans des cellules prolifératives ou lors de la différenciation macrophagique. Mon travail de thèse a permis d’identifier un rôle de cIAP1 dans la prolifération cellulaire. cIAP1 interagit avec le facteur de transcription E2F1 et favorise son recrutement sur les promoteurs des Cycline E et A impliquées dans les transitions G1/S et G2 du cycle cellulaire, ce qui augmente l’expression des transcrits et des protéines de ces deux cibles. Il semblerait que par cette activité, cIAP1 régule la prolifération des cellules et soit important dans l’équilibre entre la prolifération et la différenciation, deux mécanismes cellulaires étroitement liés.The inhibitor of apoptosis protein cIAP1 (cellular inhibitor of apoptosis protein-1) from the IAP family (Inhibitor of Apoptosis Protein) is an E3 ubiquitin ligase that displays oncogenic properties. Our team is interested in the mecanisms that allow macrophagic differentiation from monocytes. cIAP1 is relocalised from the nucleus to the cytoplasm during the differentiation of many kind of cellular models (macrophages, dendritic cells, colon epithelial cells, hematopoietic stem cells, cardiomyocytes). The well-known functions of cIAP1 are associated with its cytoplasmic localisation, where it regulates the TNFα receptors and NF-κB signalling pathways. During macrophage differentiation, we show that cIAP1, once it is in cytoplasm, induces TRAF-2 degradation, a molecular adaptator of the TNFα receptors family and NF-κB signalling pathways. This degradation blocks the canonical pathway of NF-κB and is essential for the terminal differentiation into macrophages that needs a transitory activation of this pathway. However, cIAP1 is mainly expressed in the nucleus on many cell types which is not in accordance with its cell signalling activity. My objective was to investigate the nuclear function of cIAP1 in proliferative cells or during macrophage differentiation. My work identifies a function of cIAP1 in proliferation regulation. cIAP1 interacts with E2F1 transcription factor and favors its recruitment on Cyclins E and A promoters, both involved in G1/S and G2 phases of the cell cycle, which leads to high level of transcript and protein expression of these two targets. It seems that cIAP1 regulates the cellular proliferation and is important for the balance between proliferation and differentiation, two mechanisms tightly connected in cells