HPC developpements for a new inverse docking method and matrix proteins applications.

Ce travail de thèse consiste au développement méthodologique et logiciel d'une méthode de docking moléculaire dite inverse. Cette méthode propose à travers le programme AMIDE — Automatic Inverse Docking Engine — de distribuer un grand nombres de simulations d'amarrage moléculaire sur des architectures HPC (clusters de calcul) avec les applications AutoDock 4.2 et AutoDock Vina. Le principe de cette méthode consiste à tester de petites molécules sur un ensemble de protéines cibles potentielles. Les paramètres optimaux ont été définis à partir d'une étude pilote et le protocole a été validé sur des ligands et peptides liants les protéines MMPs et EBP de la matrice extracellulaire. Cette méthode montre qu'elle permet d‘améliorer la recherche conformationnelle lors du calcul de docking sur des structures expérimentales par rapport à des protocoles existants (blind docking). Il est montré que le programme AMIDE permet de discriminer des sites de fixation privilégiés lors d'expériences de criblage inverse de protéines de manière plus performante que par blind docking. Ces résultats sont obtenus par la mise en place de méthodes de partitionnement de l'espace de recherche qui permettent également à travers un système de distribution hybride de déployer un ensemble de tâches indépendantes pour un traitement autorisant le passage d'échelle.This work is a methodological and software development of so-called inverse molecular docking method. This method offers through an in house program AMIDE — Automatic Reverse Docking Engine — to distribute large numbers of molecular docking simulations on HPC architectures (com- puting clusters) with AutoDock 4.2 and AutoDock Vina applications. The principle of this method is to test small molecules on a set of potential target proteins. The program optimum parameters were defined from a pilot study and the protocol was validated on ligands and peptides binding MMPs and EBP extracellular matrix proteins. This method improves the conformational search in docking computation on experimental structures compared to existing protocols (blind docking). It is shown that the AMIDE program is more efficient to discriminate preferred binding sites in inverse proteins screening experiments than blind docking. These results are obtained by the implemen- tation of methods for partitioning the search space that also allow through a hybrid distribution system to deploy a set of independent embarassingly parallel tasks perfectly scalable