La fonction de la voie de signalisation du récepteur Activin de type IIB dans le muscle squelettique adulte.

La myostatine, un facteur de croissance de la famille des TGF-β dont la voie de signalisation agit via l'Activine récepteur de type IIB (ActRIIB), a été identifié comme un régulateur négatif important de la croissance du muscle squelettique. Toutefois, son effet sur le métabolisme énergétique musculaire et sur la fonction du muscle reste largement inexploré. Dans mes travaux de thèse, j'ai étudié la conséquence de l'inhibition de la voie de signalisation ActRIIB sur le métabolisme musculaire, et ceci dans deux modèles expérimentaux, i) les souris constitutives knock-out myostatine et ii) après l'administration pharmacologique de l'ActRIIB soluble chez les souris adultes. Nos résultats démontrent que les souris knock-out myostatine développent une forte fatigabilité, une diminution de la respiration mitochondriale et une signature moléculaire qui tend vers un métabolisme glycolytique. Comme ces résultats peuvent s'expliquer par une conversion congénitale vers des fibres musculaires glycolytiques rapides chez ces souris, j'ai étudié l'effet de l'inhibition de la voie de signalisation ActRIIB chez la souris adulte. J'ai fourni des preuves, notamment pour la souris mdx, modèle animal de la myopathie de Duchenne, que l'inhibition de l'ActRIIB, malgré une distribution de typage de fibres qui reste normale, conduit à une intolérance extrême à l'exercice. Cela a été associé à une augmentation pathologique des taux de lactate sérique ainsi que des caractéristiques prononcées de la myopathie. Plus en détail, l'analyse biochimique et moléculaire montre que l'inhibition de la voie de signalisation ActRIIB diminue l'expression de la protéine porine, réduit la capillarisation musculaire et provoque une déficience de la phosphorylation oxydative. Je montre aussi que l’ActRIIB régule les composants clés du métabolisme musculaire, comme PPARß, Pgc1α, et PDK4, optimisant ainsi les différentes composantes du métabolisme énergétique musculaire. En somme, mes résultats démontrent que l’inhibition de l’ActRIIB provoque une myopathie métabolique, en particulier dans le contexte d’un muscle dystrophique, chez lequel un stress métabolique sous-jacent existe déjà. En conclusion, je ne peux pas recommander l'utilisation de l’inhibition de la voie de signalisation de l’ActRIIB comme stratégie thérapeutique pour les maladies musculaires.Myostatin, a growth factor of the TGF-β family that signals through the activin receptor-IIB (ActRIIB), has been identified as an important negative regulator of skeletal muscle growth. However, its effect on muscle energy metabolism and energy dependent muscle function remains largely unexplored. I here investigated the consequence of impaired ActRIIB signaling for muscle metabolism in two experimental models, i) the constitutive myostatin knockout mice and ii) following pharmacological administration of soluble ActRIIB in adult mice. Our results demonstrate that myostatin knockout mice develop a strong fatigability, a decrease in mitochondrial respiration and a molecular signature towards a glycolytic metabolism. As these findings may be explained by the congenital shift towards fast glycolytic muscle fibers in these mice, I investigated the effect of inhibition of ActRIIB signaling in adult mice. I provide evidence, notably for the mdx mouse, model for Duchenne muscular dystrophy, that ActRIIB blockade, despite an unchanged fiber type distribution, leads to extreme exercise intolerance. This was associated with pathologically increased serum lactate levels and myopathic features. In-depth biochemical and molecular analysis demonstrates that blockade of ActRIIB signaling down-regulates the ATP channel porin, reduces muscle capillarization and leads to a consecutive deficiency in oxidative phosphorylation. I also show that ActRIIB regulates key determinants of muscle metabolism, such as Pparβ, Pgc1α, and Pdk4, thereby optimizing different components of muscle energy metabolism. Taken together, my results demonstrate that ActRIIB blockade provokes a metabolic myopathy, especially in the context of dystrophic muscle, in which an underlying metabolic stress already exists. In conclusion, I cannot recommend the use of ActRIIB signaling blockade as a therapeutic strategy for muscle diseases