Endophenotypic approach of addictive behaviors

Les dépendances à l'alcool, au tabac ou au cannabis sont des affections fréquentes, aux conséquences psychologiques, sociales et physiques sévères. Ces addictions comportent des facteurs socioculturels, psychologiques et biologiques. Leur clinique est également complexe, suggérant une importante hétérogénéité phénotypique et génétique. Les études d'agrégation familiale et de jumeaux ont montré une forte héritabilité de des addictions (entre 30 et 60%). Toutefois, si de nombreuses études ont suggéré l'association de certains variants génétiques avec telle ou telle affection, peu de gènes ont émergés comme clairement associés à une addiction dans les méta-analyses. L'hétérogénéité clinique et génétique de ces troubles pourrait être une des raisons à certains résultats négatifs. Dans ce travail, nous montrerons comment le démembrement phénotypique peut-être une approche nouvelle, permettant de mettre en évidence des phénotypes plus homogènes, et à plus fort support génétique. Un premier travail a porté sur les effets ressentis de la consommation de cannabis comme marqueur endophénotypique de dépendance au cannabis. Puis nous avons montré comment les comorbidités addictives ou l'âge de début constitue des phénotypes d'intérêt. Enfin, nous prendrons l'exemple d'un variant du gène codant pour le transporteur de la dopamine comme marqueur d'un phénotype intermédiaire de la dépendance à l'alcool.The prevalence of tobacco, cannabis and alcohol dependences is considered as high in most countries, having devastating psychological, social and physical consequences. These disorders are supported by social, cultural, psychological and biological factors. Their clinical presentation is also complex, suggesting an important phenotypic and genetic heterogeneity. Family studies as well as twin studies suggest a high heritability of these disorders, ranging between 30% and 60%. However, very few genetic variants have been considered as formerly associated with addictions. The phenotypic and clinical heterogeneity could contribute at least in part to the lack of positive results in genetic studies. In the present dissertation, we will show how the disentanglement of these disorders constitute a new approach, allowing to discover novel phenotypes, more homogeneous and with a stronger genetic support. Our first work will examine the association between some variant along the dopamine transporter gene and complication associated with alcohol dependence, namely alcohol withdrawal seizures. Then we will show how the age at onset of alcohol dependence constitutes a novel phenotype of interest. We will also consider the association of tobacco smoking in alcohol dependent participants as an intermediate phenotype. Finally, we will consider the subjective effect of cannabis during the first use as a new endophenotype for cannabis dependence