Anti-infectious pharmacomodulation in 5-nitroimidazole serie : pallado-catalyzed cross-coupling and single electron transfer reactions

Ce travail s’inscrit dans la recherche de nouveaux 5-nitroimidazoles fonctionnalisés à visée thérapeutique. L’étude de la réactivité du 4-bromo-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole vis-à-vis des réactions de couplages de Suzuki, Sonogashira et Stille a permis la synthèse de nouveaux 5-nitroimidazoles substitués en position 4. Par ailleurs, un couplage de Suzuki régiosélectif a pu être mis au point sur le 2,4-dibromo-1-méthyl-5-nitro-1H-imidazole permettant l’accès en une seule étape à des composés substitués à la fois en positions 2 et 4. Parmi les composés synthétisés via ces couplages pallado-catalysés, les dérivés chlorométhylés conjugués avec le groupement nitro ont été utilisés en tant que substrats pour l’étude de réactions par transfert monoélectronique (SRN1, TDAE). Ainsi, dans une seconde partie, nous décrivons la réaction entre le 4-(3-chloroprop-1-ynyl)-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole et plusieurs anions nitronates dans des conditions de SRN1. Cette réactivité a pu être étendue au 2,4-bis(3-chloroprop-1-ynyl)-1-méthyl-5-nitro-1H-imidazole permettant la réalisation d’une bis-SRN1. La méthodologie TDAE a été mise en œuvre sur le 4-(3-chloroprop-1-ynyl)-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole, avec de faibles rendements observés, contrairement à ceux obtenus avec le (E)-4-[4- (chlorométhyl)styryl]-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole sur lequel plusieurs types d’électrophile ont pu être additionnés. Enfin, le pouvoir mutagène, ainsi que le potentiel de réduction des 5-nitroimidazoles synthétisés ont été déterminés. L’évaluation anti-infectieuse est actuellement en cours sur des souches de Giardia lamblia et sur une grande variété de bactéries anaérobies strictes.This work focuses on the synthesis of novel functionalized 5-nitroimidazoles possessing therapeutic activities. New 4-substituted-5-nitroimidazoles were obtained using Suzuki, Stille or Sonogashira cross-coupling using the 4-bromo-1,2 dimethyl-5-nitro-1H-imidazole. Moreover, access to functionalized products at both 2 and 4 positions of imidazole ring was developed thanks to a regioselective Suzuki cross-coupling on the 2,4-dibromo-1-methyl-5-nitro-1H-imidazole. Among cross-coupling products, those possessing chloromethyle substituent conjugated with the nitro group, were employed as starting material in the single electron transfer reaction (SRN1, TDAE) studies. Therefore, in a second part, we described the reaction between the 4-(3-chloroprop-1-ynyl)-1,2-dimethyl-5-nitro-1H-imidazole and several nitronate anions in SRN1 conditions. This reactivity was applied to the 2,4-bis(3-chloroprop-1-ynyl)-1-méthyl-5-nitro-1H-imidazole allowing the formation of bis-SRN1 products. TDAE methodology was implemented on the 4-(3-chloroprop-1-ynyl)-1,2-dimethyl-5-nitro-1H-imidazole, however poor yields were observed. TDAE strategy on the (E)-4-[4-(chlorométhyl)styryl]-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole were more successful, addition products with different electrophilic species were obtained. Finally, mutagenic power and potential of reduction of synthesized 5-nitroimidazole were assayed. The anti-infective properties of these novel 5-nitroimidazole are currently under investigation