Tissue-specific role of hepcidin in iron homeostasis and innate immunity

Le fer est un élément vital pour l’organisme, mais peut s’avérer toxique si présent en excès. L’hepcidine est le régulateur principal de l’homéostasie du fer dans l’organisme. Un défaut d’expression d’hepcidine est à l’origine de l’hémochromatose, une maladie génétique humaine caractérisée par une surcharge en fer ; inversement, une hypersécrétion d’hepcidine est la cause de différents types d’anémie. L’hepcidine est secrétée principalement par le foie, mais des découvertes récentes ont montré que de nombreux tissus de l’organisme sont capables de produire l’hormone. Au laboratoire nous avons généré un modèle de souris transgénique permettant d’invalider le gène codant pour l’hepcidine dans les tissus d’intérêt. Ce modèle permet d’étudier la contribution de différents tissus dans l’homéostasie du fer. En comparant les souris déficientes pour l’hepcidine spécifiquement dans le foie (HepcΔfoie) avec les souris présentant une délétion de l’hepcidine dans tout l’organisme (HepcΔtot), j’ai pu montrer que les souris HepcΔfoie présentent la même surcharge en fer que les souris HepcΔtot ; dans la circulation sanguine des souris HepcΔfoie, l’hepcidine n’est pas détectable, montrant ainsi que l l’hépatocyte est la source majeure d’hepcidine pour réguler les niveaux de fer dans l’organisme. En conclusion, mes résultats ont permis de montrer que l’hepcidine hépatique est le régulateur principal de l’homéostasie du fer, et que les autres tissus ne sont pas capables de compenser.Iron is fundamental for the organism, but can be toxic if in excess. The major regulator of iron homeostasis is hepcidin, first identified as an antimicrobial peptide. Hepcidin deficiency is associated with hereditary hemochromatosis, a human genetic disease characterized by iron overload. Conversely, abnormal hepcidin induction is the cause of some types of anemia. Hepcidin is produced and secreted mainly by the liver, but many cells and tissues express low levels of the hormone. To investigate the contribution of hepcidin-producing tissues in iron homeostasis, we generated a new mouse model in which the hepcidin gene can be conditionally inactivated: the hepcidin floxed mice. The main aim of my thesis was to evaluate the contribution of different tissues in hepcidin production and iron homeostasis regulation. I generated hepcidin liver-specific knockout mice and compared them to total knockouts: hepatic hepcidin ablation fully recapitulates the severe iron overload phenotype observed in the total knockout. Moreover, hepcidin was undetectable in the plasma of liver-specific knockouts, showing that hepatocytes are the main source of the peptide in the bloodstream. These results demonstrate that hepatic hepcidin is the major regulator of iron homeostasis and that tissues other than the liver are not able to compensate. The hepcidin floxed mice provide a useful tool for the investigation of hepcidin role in extra-hepatic tissues in physiological and pathological conditions