Involvement of netrin-1/Dependence receptors (DCC and UNC5B) apoptotic control during embryonic development and tumorigenesis : apoptosis induced by dependence receptors : interface between physiology and pathology

Les récepteurs à dépendance présentent la particularité d’induire deux voies de signalisation différentes selon la disponibilité de leur ligand. En présence de leur ligand, ils transduisent une voie de signalisation favorisant notamment la survie cellulaire (signalisation positive), tandis qu’en son absence, ils induisent activement l’apoptose des cellules (signalisation négative). La dualité fonctionnelle de ces récepteurs pourrait leur conférer un rôle central au cours du développement embryonnaire, mais aussi dans le maintien de l’homéostasie cellulaire chez l’adulte. En effet, du fait de leur signalisation pro-apoptotique, les récepteurs à dépendance pourraient limiter le nombre de cellules (en fonction de la disponibilité en ligand), et réguler leur migration (dans des zones dépourvues de ligand), au cours des processus développementaux mais aussi en cas de prolifération tumorale et de dissémination métastatique. Au cours de ma thèse, j’ai donc développé différentes thématiques de recherche visant à préciser le rôle du contrôle apoptotique exercé par les couples nétrine-1/récepteurs à dépendance (DCC et UNC5B) au cours de la tumorigenèse et du développement embryonnaire. Dans ce cadre, nous avons montré que les souris exprimant une forme mutée du récepteur DCC, ayant perdu la capacité d’induire l’apoptose des cellules en absence de son ligand la nétrine-1, étaient prédisposées à la survenue de (1) cancers colorectaux dans un contexte prédisposant, et de (2) lymphomes non hodgkiniens (LNH) dans un modèle de vieillissement. Ces résultats suggèrent que DCC puisse agir comme un suppresseur de tumeur conditionnel, via sa voie de signalisation négative, en absence de son ligand nétrine-1. De plus, nous avons montré qu’il existe un gain de nétrine-1 dans une fraction significative de LNH de type B (LNH-B) chez l’Homme, gain qui leur confère un avantage sélectif en bloquant constitutivement l’apoptose induite par le récepteur DCC. Réciproquement, nous avons montré que l’utilisation d’un anticorps ciblant la nétrine-1 était capable de restaurer l’apoptose induite par le récepteur DCC non lié, dans des lignées tumorales humaines de LNH-B in vitro et ex-vivo dans un modèle de xénogreffe. Ainsi, nos résultats suggèrent que cibler l’interaction nétrine-1/DCC dans les LNH-B pourrait être une stratégie thérapeutique prometteuse. La partie « développement » de mon travail de thèse est encore préliminaire. Elle se focalise sur le rôle du contrôle apoptotique exercé par les couples nétrine-1/récepteurs à dépendance (DCC et UNC5B) au cours de la mise en place des réseaux vasculaire et nerveux chez l’embryon de sourisDependence receptors share the common property of inducing two types of signaling cascades according to the availability of their ligand. In presence of their ligand, they induce a positive signal allowing cell survival whereas in its absence, they induce cell death by apoptosis. Dependence receptors dual functionality could play a major role both during the embryonic development and in the regulation of tissue homeostasis in adult. Indeed, apoptosis induced by dependence receptors would be a safeguard mechanism which regulates the number of cells and their migration during developmental or tumorigenic process. Thus, during my PhD, I have investigated the involvement of netrin- 1/dependence receptors (DCC and UNC5B) apoptotic control during tumorigenesis and embryonic development. We observed that DCC-mutant mice in which DCC pro-apoptotic signaling is genetically silenced show a higher propensity to develop colorectal cancers in a predisposing context and B-cell type non-Hodgkin lymphoma (B-NHL) with age, suggesting than DCC could act as a conditional tumor suppressor gene through its pro-apoptotic signaling, in absence of netrin-1. Moreover, we show that netrin-1 is overexpressed in a significant fraction of Human B-NHL, which confers tumor cells a selective advantage by blocking DCC-induced apoptosis. Reciprocally, we showed that inhibiting the interaction between netrin-1 and its DCC receptor restore apoptosis in lymphoma cells in vitro and in vivo in xenografts experiments, suggesting that targeting netrin-1 and DCC interaction in lymphoma could represent a promising anti-tumor therapeutic strategy. The "developmental" part of my PhD work is in progress and we obtained only few preliminary data. It focuses on the role of apoptotic control mediated by netrin1-/dependence receptor (DCC/UNC5B) during the development of vascular and neural networks in the mouse embry