Comparative analysis of striated muscle degeneration in different C. elegans models for muscular dystrophies

Actuellement, plus de soixante-dix dystrophies musculaires différentes ont été caractérisées cliniquement. La pathogenèse des différents types de dystrophies musculaire implique de nombreuses voies biologiques et s'accompagne d'une grande variabilité de signes cliniques, mais toutes ces dystrophies ont une caractéristique commune : la perte progressive des fibres musculaires. Pour les formes plus communes de ces dystrophies musculaires, les stratégies thérapeutiques visent principalement à restaurer la fonction du gène altéré. Bien que ces stratégies soient encourageantes pour un grand nombre de patients, elles ne peuvent être retenues comme traitement universel pour l'ensemble des dystrophies musculaires. L'identification de voies biologiques et de défauts secondaires communs à des dystrophies musculaires représente un intérêt majeur pour le développement de traitements palliatifs généralistes applicables à un large éventail de dystrophies musculaires. Pendant mes travaux de doctorat, j'ai initié une étude comparative approfondie sur dix-sept mutants différents chez le nématode Caenorhabditis elegans présentant une dégénérescence musculaire progressive, dont sept sont des modèles de dystrophies musculaires chez le nématode. La recherche de voies biologiques et de défauts secondaires communs, nous a permis d'établir différentes classes de dégénérescence musculaire chez le nématode et de révéler l'existence d'au moins deux mécanismes subcellulaires différents. De plus, nos résultats démontrent que des perturbations de la voie autophagique semblent systématiquement associées à la dégénérescence musculaire. Enfin, ce travail aboutit sur l'établissement d'un modèle proposant une chronologie des évènements sub-cellulaires menant à la dégénérescence progressive dystrophine-dépendanteCurrently, more than sevently different muscular dystrophies have been clinically characterized. The pathogenesis of these different types of muscular dystrophies involves numerous cellular pathways and leads to a large variability of the clinical features. However, all the muscular dystrophies share a common feature: the progressive muscle cell loss. For the most common forms of muscular dystrophies, therapeutic strategies consist in restoring the function of the affected gene. Even if these strategies are encouraging for a lot of patients, they cannot be used as a universal treatment for all the muscular dystrophies. The identification if common pathways or common secondary defects to different muscular dystrophies is of great interest for the discovery of new palliative treatment, able to decrease the pathology of a large panel of muscular dystrophies. I have initiated a comparative analysis of seventeen C. elegans mutants presenting with muscle degeneration. Seven these mutants are considered as models for muscular dystrophies. Thanks to these comparative analysis, we were able to define different classes of muscle degeneration in C. elegans and to reveal the existence of at leats two different pathways. Moreover, our results show that perturbations in the autophagic pathway are systematically associated with muscle degeneration. This study leads to the establishment of a putative chronology of events occurring before the muscle cell loss, during the dystrophin-dependent degeneration proces