Study of the interaction between the early stages of signal dependant on TCR and CD28 in the initiation activation of naive T cells

L'activation des lymphocytes T est initié à la fois de TCR et l'engagement du co-récepteur. CD28 est le plus important sur ​​les cellules T naïves. Cette activation doit être strictement réglementé, depuis son apparition inexacte pourrait être de conséquences néfastes. Nous avons signalé que TCR et CD28 début signalisation génèrent mécanisme de détection de coïncidence dans l'initiation de l'activation des cellules T naïves. Tout d'abord, nous avons constaté que TCR déclenchement avec ligand apparenté pMHC ou anticorps augmente considérablement la liaison 2D du CD28 à ses ligands B7 et dépend à la fois la queue cytoplasmique de CD28 et l'activité de Src kinases. En outre, on a observé une interaction TCR-pMHC pour améliorer la phosphorylation sur tyrosine de CD28 induite lors de l'engagement de B7. L'analyse du récepteur déclenché par événements de signalisation dans les cellules CD4 + naïves cellules T ont montré que seul TCR ou la stimulation de CD28 est seulement capable d'induire une Ca2 faible ou minimal + réponse en dépit de la phospholipase facilement détectée C- une phosphorylation, mais la stimulation concomitante des deux voies suscité efficacement forte et soutenue + entrée Ca2 impliquant les canaux CRAC. Ainsi, notre étude a révélé apparition de la détection de coïncidence à deux étapes importantes au cours de la TCR et CD28 déclenchée par l'activation des cellules T naïves, se liant à savoir le ligand et le déclenchement des récepteurs et la mobilisation intracellulaire, qui fournit d'importantes nouvelles connaissances sur le mécanisme de l'initiation de la réponse immunitaire primaire, ainsi que sa régulation.T cell activation is initiated by signaling pathways triggered upon ligand engagement of the TCR and co-stimulatory receptors, respectively, with CD28 being the major one among the latter class of molecules on naïve T cells. At the same time, such activation needs to be tightly regulated, since its improper occurrence might be of detrimental consequences. We report here that interactions between TCR and CD28 early signaling pathways generate coincidence detection mechanism in the initiation of naïve T cell activation. First, we found that in naïve CD4+ T cells, TCR engagement with pMHC cognate ligand or antibody significantly increases the 2D binding of CD28 to its B7 ligands and this increase depends on both the cytoplasmic tail of CD28 and activity of src kinases. Moreover, TCR-pMHC interaction was observed to enhance the tyrosine phosphorylation of CD28 induced upon B7 engagement. Analysis of the receptor-triggered signaling events in naïve CD4+ T cells showed that alone TCR or CD28 stimulation was only capable of inducing a weak or minimal Ca2+ response in spite of the readily detected phospholipase C-1 phosphorylation, but the concurrent stimulation of both pathways efficiently elicited strong and sustained Ca2+ mobilization involving the CRAC channels. Our study has thus uncovered occurrence of the coincidence detection at two major steps during the TCR- and CD28-triggered activation of naïve T cells, namely the ligand binding and triggering of the receptors and the intracellular mobilization, which provides important new insights into the mechanism of primary immune response initiation as well as its regulation