Molecular characterization of luminal B breast cancer

Les cancers du sein de sous-type luminal B sont associés à un mauvais pronostic. Afin de mieux comprendre la biologie de ce sous-type, nous avons étudié au sein de 188 tumeurs mammaires de différents sous-types, les anomalies du nombre de copies, les méthylations de l'ADN, les profils d'expression génique et les mutations somatiques dans 9 gènes sélectionnés. Un total respectif de 237 et 101 oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs (TSG) candidats présentaient une dérégulation de l'expression en relation avec leur CNA. 88% des TSG potentiels étaient localisés sur le bras chromosomique 6q. 101 oncogènes candidats ont été validés sur une série publique de 5765 cancers du sein, et l'expression de 67 gènes était associée à un mauvais pronostic au sein des tumeurs luminales. 24 gènes présentaient une dérégulation de l'expression en relation avec un haut niveau de méthylation de l'ADN. FOXO3, PIK3CA et TP53 étaient les gènes les plus fréquemment mutés parmi les 9 testés. Dans une méta-analyse de séquençage de nouvelle génération regroupant 875 cancers du sein, les gènes les plus fréquemment mutés dans le sous-type luminal B étaient PIK3CA, TP53 et GATA3. Les nombreuses altérations moléculaires ciblaient des voies de signalisation communes, incluant 3 axes pouvant jouer un rôle majeur dans le sous-type luminal B : la voie TP53 et l'instabilité chromosomique, les voies de signalisation PI3K/AKT/MTOR/FOXO et MAPK/JNK, et les altérations des facteurs de transcription et épigénomiques. En conclusion, nous avons établi un répertoire de gènes candidats dans le sous-type luminal B qui pourraient être impliqués dans le développement et/ou l'hormonorésistance de ce sous-type.Breast cancers (BCs) of the luminal B subtype have a poor prognosis. To better understand this subtype we studied in 188 BCs of various molecular subtypes, DNA copy number aberrations, DNA promoter methylation, gene expression profiles, and somatic mutations in nine selected genes. A total of 237 and 101 luminal B-specific candidate oncogenes and tumor suppressor genes (TSGs) presented a deregulated expression in relation with their CNAs. Interestingly, 88% of the potential TSGs are located within chromosome arm 6q. 101 candidate oncogenes were validated in a public series of 5,765 BCs and the overexpression of 67 was associated with poor survival in luminal tumors. 24 genes presented a deregulated expression in relation with a high DNA methylation level. FOXO3, PIK3CA and TP53 were the most frequent mutated genes among the nine tested. In a meta-analysis of next-generation sequencing data in 875 BCs, PIK3CA, TP53 and GATA3 were the most frequent mutated genes. Numerous molecular alterations targeted common signalling pathway, included 3 ways wich may play a major in the luminal B subtype: TP53 pathway and chromosomal instability, PI3K/AKT/MTOR/FOXO and MAPK/JNK pathway, and epigenomic and transcription factors alterations. In conclusion, we have reported a repertoire of luminal B candidate genes that may be involved in the development and/or hormone resistance of this subtype